Phase-1

Einschlusskriterien:

1. Das Thema kann die schriftliche Einverständniserklärung lesen, Staaten Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten, und es wird erwartet, dass alle Studienbesuche verfügbar sein.
2. Männliche oder weibliche Erwachsene zwischen 18 und 65 Jahren, einschließlich.

3. Weibliche Teilnehmer müssen entweder postmenopausal sein*, dauerhaft steril ** oder ein gebärztes Potenzial mit akzeptablen Geburtenkontrollmethoden ***.

   *Postmenopausal: Ein postmenopausaler Zustand wird für mindestens 12 Monate ohne alternative medizinische Erklärung als keine Menstruation definiert, die durch ein hochfollikelstimulierendes Hormon (FSH) im Screening nach der Menopause bestätigt wird. HINWEIS: Wenn bei Frauen bei Hormonersatztherapie (HRT) eine Frage zum Menopausalstatus vorliegt, muss die Frau eines der Protokolldefinierten nicht-optimierenden hormonell hochwirksamen Verhütungsmethoden verwenden, wenn sie während der Studie weiterhin HRT fortsetzen möchte.

   ** Permanent steril: Zu den Methoden gehören eine Hysterektomie, die bilaterale Salpingektomie, die bilaterale Oophorektomie, die bilaterale Tube -Ligation oder die bilaterale Tubenverschluss.

   *** Frauen mit gebrochenem Potenzial (WOCBP): Sie sind nur dann berechtigt, wenn sie und nicht sterile, männliche Sexualpartner von Beginn der Dosierung bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von Beginn der Dosierung bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis eine Protokoll-definierte hochwirksame (abhängige oder unabhängige) Verhütungstherapie verwenden. Acceptable method of contraception, including abstinence from heterosexual intercourse, hormonal contraceptives (e.g., oral, injectable, implantable, insertable, and transdermal patch), intrauterine device (with or without hormones), or double-barrier method (e.g., condom and spermicide) for 30 days prior to Screening, during the study, and for 90 days following the last administration of investigational product (IP)

4. Die männlichen Teilnehmer müssen sich einig sein, während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom mit Spermiziden zu tragen.* *Diese Verhütungsmaßnahmen müssen mindestens vom Beginn der Dosierung bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis durchgeführt werden. Die Vereinbarung, vom heterosexuellen Geschlechtsverkehr zum Zeitpunkt des Screenings, während der Studie und 90 Tagen nach der letzten Verabreichung von IP abstinent zu bleiben. Männliche Freiwillige müssen sich während der Studie und 90 Tage nach der letzten Verabreichung von IP nicht einig sein, Spermien nicht zu spenden.
5. Die Teilnehmer müssen einen Body Mass Index (BMI) von 18,0 bis 32,0 kg/m^2 haben, einschließlich Extreme.
6. Die Teilnehmer müssen vor der Randomisierung/Einschreibung mindestens 3 Monate lang Nichtraucher sein.

7. Die Teilnehmer müssen über ein 12-Lead-Elektrokardiogramm (EKG) verfügen, das in einem akzeptablen Bereich für die Aufnahme berücksichtigt wird.*

   *Die Kriterien umfassen: Herzfrequenz zwischen 40 und 100 Schlägen pro Minute [BPM], extreme enthalten; QT -Intervall für Herzfrequenz (QTC) gemäß der Formel von Fridericia (qtcf) </= 450 ms (Männer) oder </= 470 ms (Frauen); QRS -Intervall </= 120 ms; PR -Intervall>/= 110 bis </= 220 ms; Zusätzlich zur Erfüllung der oben genannten EKG -Kriterien darf die EKG -Morphologie keine klinisch signifikanten Anomalien beobachtet haben.

   Hinweis: Die Wiederholung eines scheinbar ausschließenden EKG wird ohne vorherige Genehmigung des Sponsors einmal zulässig. Probanden mit einem erneuten Test -EKG ohne klinisch signifikante Anomalien gemäß diesem Einschlusskriterium können einbezogen werden.

8. Die Teilnehmer müssen vom Ermittler aufgrund einer beim Screening durchgeführten medizinischen Bewertung als medizinischer Bewertung als allgemein gesundheitsschädlich sein.

   *Medizinische Bewertung, die das Fehlen einer klinisch signifikanten Abnormalität und eine körperliche Untersuchung, Krankengeschichte, Vitalfunktionen sowie die Ergebnisse der Blutchemie, der Blutgerinnung und der Hämatologie -Tests sowie einer Urinanalyse umfasst.

9. Das Thema muss bereit und in der Lage sein, sich an die verbotenen Medikamentenanforderungen und besonderen Vorsichtsmaßnahmen zu halten, wie im Protokoll angegeben.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit aktuellen oder früheren Krankheiten, die nach Meinung des Forschers die Ergebnisse der Studie verwechseln oder das Risiko bei der Verabreichung von Studienmedikamenten an das Subjekt darstellen könnten.* *Zusätzlich Krankheiten, die das von Protokoll festgelegte Bewertungen oder Studienergebnissen zu verhindern, zu begrenzen oder zu verwechseln. Dies kann, aber nicht auf Nieren, Herz, Gefäß, Lungen, gastrointestinal, hepatologisch, endokrin, neurologisch, Dermatologisch, hämatologisch, rheumatologisch, psychiatrisch, neoplastisch oder metabolisch beschränkt.

2. Teilnehmer mit einer früheren Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, Risikofaktoren für das Torsade de Pointes -Syndrom oder klinische Nachweise beim Screening von signifikanten oder instabilen Herzerkrankungen.*

   *Zu den Risikofaktoren für das Torsade de Pointes -Syndrom gehören Hypokaliämie und Familienanamnese des Long QT -Syndroms. Zu den klinischen Hinweisen auf Herzerkrankungen zählen Angina, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, diastolische Dysfunktion, signifikante Arrhythmie, koronare Herzerkrankungen, klinisch signifikante EKG -Anomalien, mittelschwere bis schwere Klabungserkrankungen oder nicht entspannte Hypertonie. Der Nachweis des Herzblocks oder eines Bündelzweigblocks, einschließlich des AV-Blocks ersten Grades und unvollständiger Bündelzweig, ist ebenfalls ausschließend.

3. Teilnehmer mit klinisch signifikanter Arzneimittelallergie wie, aber nicht beschränkt auf Sulfonamide oder Arzneimittelallergie, waren in früheren Studien mit experimentellen Arzneimitteln beobachtet.

4. Teilnehmer mit einer kürzlich durchgeführten (innerhalb von 1 Jahr nach Randomisierung/Einschreibung) der Verwendung von Amphetaminen, Barbituraten, Betäubungsmitteln oder anderen Medikamenten des Drogenkonsums von Missbrauch/Freizeit.*

   *Die Verwendung dieser Arzneimittel unter Arztaufsicht (z. B. verschreibungspflichtige Betäubungsmittel für bekannte Schmerzstörungen) sind nicht ausschließend. Der Cannabiskonsum ist ebenfalls ausschließend, es sei denn, es wird bei Screening oder am Tag -1 festgestellt (Ausschlusskriterien 7).

5. Übermäßiger Alkoholkonsum definiert als regelmäßiger Konsum von>/= 14 Standardgetränken/Woche.*

   *Für die aktuelle Definition eines Standardgetränks finden Sie auf der Website des National Institute on Alkoholmissbrauch und Alkoholismus.

6. Ich bin nicht bereit, 1 Woche vor Beginn der Studie bis zum Ende der Studienverfolgung auf den Alkoholkonsum zu verzichten.
7. Positive Ergebnisse für den Urin -Drogen -Screen für Barbiturate, Opiate oder Amphetamine, Alkohol- oder Cotinin -Test beim Screening und am Tag -1.

8. Teilnehmer mit aktuellen Virusinfektionen.*

   *Viruale Infektionen umfassen die folgenden:

   • Hepatitis -A -Virusinfektion (bestätigt durch Hepatitis -A -Antikörper -Immunglobulin M [IgM]).
   • Hepatitis B -Infektion definiert als Vorhandensein von HBSAG- oder HBV -Kernantikörper.
   • Hepatitis -C -Virus -Infektion (HCV) (bestätigt durch HCV -Antikörper und/oder HCV -RNA). Teilnehmer, die vor dem Screening mit HCV -RNA <Untergrenze der Quantifizierung (LLOQ) behandelt wurden und eine anhaltende virologische Reaktion>/= 6 Monate erreicht haben, sind nicht nachgewiesen und berechtigt.
   • Hepatitis-E-Virus: Anti-hev-IgM-positives und/oder nachweisbares HEV-RNA-Spiegel (gilt nur für Teilnehmer, die innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening in ein HEV-Epidemiebereich in einem HEV-Epidemiebereich reisen).
   • Humaner Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) oder HIV-2-Infektion (durch Antikörper bestätigt) beim Screening.
   • Akute Infektion zum Zeitpunkt der Randomisierung/Einschreibung. Wenn eine akute Infektion vor der Randomisierung/Einschreibung als aufgelöst angesehen wird, bleibt das Subjekt berechtigt.
9. Männliche Teilnehmer, die planen, ein Kind in dieser Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis Studienmedikament einzuschließen.
10. Frauen, die stillen oder planen, während der gesamten Studie zu stillen.

11. Verwendung von Medikamenten (verschreibungspflichtig und rezeptfrei (OTC)), Vitaminen und/oder Kräuterpräparaten* innerhalb von 1 Woche (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert länger) vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten.

    *Ausnahme von Kontrazeptiva und OTC -Dosen von Ibuprofen oder Paracetamol von bis zu 3 Dosen pro Woche

12. Verwendung von verbotenen Medikamenten innerhalb von 14 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis Studienmedikamente.
13. Konsum von Grapefruit, Grapefruitsaft und Sevilla Orangen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung.

14. Verbrauch von Apfel- oder Orangensaft, Zitrusfrüchten, Gemüse aus der Senfgrün -Familie*und Charbroiled Fleisch innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienmedikamentenverwaltung.

    *Beispiele sind Grünkohl, Brokkoli, Brunnenkresse, Collard Greens, Kohlrabi, Rosenkohl und Senf.

15. Konsum von Lebensmitteln oder Getränken/Getränken, die Quinin (z. B. Tonic, Bittere Zitrone, bittere alkoholische Getränke, die Chinin enthalten, innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung der Studienmedikamente enthalten.
16. Die Teilnehmer, die innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert länger) vor dem Screening erhielt, erhielten die Teilnehmer.
17. Teilnehmer, die derzeit an einer anderen klinischen oder medizinischen interventionellen Forschungsstudie teilnehmen.
18. Teilnehmer mit einem beliebigen Laborergebnis von>/= Klasse 1, das vom Forscher beim Screening klinisch signifikant angesehen wird. (Laborergebnisse des Grades 1, das klinisch nicht signifikant ist, ist erlaubt.)

19. Klinisch signifikante abnormale Vitalzeichen* (bewertet in Rückenlage nach mindestens 5 Minuten Ruhe), bestätigt mit dem Nachweis nach mindestens 5 Minuten zusätzlicher Ruhe.

    *Abnormale Vitalzeichen basieren auf den folgenden Kriterien:

    - systolischer Blutdruck: <90 oder> 145 mmHg

    • Diastolischer Blutdruck: <50 oder> 95 mmHg
    • Pulsfrequenz: <45 oder> 100 Schläge pro Minute
    • Temperatur: <97 oder> 99 Grad Fahrenheit
20. Erkenntnisse der körperlichen Untersuchung, die als klinisch signifikant als Hauptuntersucher und/oder Studienarzt als klinisch signifikant angesehen werden und wahrscheinlich nachteilig auf das Verhalten und/oder die Interpretation der Studie auf beeinflussen, sind ausschließend.

21. Teilnehmer, die innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening, während der Studie oder innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Dosis Studienmedikamente eine große Operation (z.

    *Dies schließt Teilnehmer ein, die sich bis zum Zeitpunkt des Teilnehmers, der an der Studie teilnimmt, nicht vollständig von der Operation erholt haben. Hinweis: Teilnehmer mit geplanten chirurgischen Verfahren, die unter Lokalanästhesie durchgeführt werden sollen, können teilnehmen.

22. Teilnehmer mit Nierenfunktionsstörungen*

    *Enthält eine geschätzte Kreatinin -Clearance <80 ml/min/1,73 M^2 beim Screening oder Tag -1, berechnet durch die CKD -EPI -Formel der chronischen Nierenerkrankung. CKD-EPI sollte nicht für Teilnehmer der afrikanischen Vorfahren korrigiert werden.

23. Teilnehmer mit Alanin -Aminotransferase (ALT) -Werten> 1,2 × Obergrenze der Normalen (ULN) beim Screening oder am Tag -1.

24. Teilnehmer, die kürzlich Blut oder Plasma gespendet haben*

    *Kürzlich definiert wie innerhalb von 56 Tagen vor dem Screening oder des Verlustes von Vollblut von mehr als 500 ml innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 oder Erhalt einer Bluttransfusion innerhalb von 1 Jahr nach der Studienaufnahme; Plasma 7 Tage vor dem Screening.

25. Subjekt ist Mitarbeiter des Sponsors, des Forschers oder des Untersuchungsstandorts mit direkter Beteiligung an der vorgeschlagenen Studie oder anderen Studien unter der Leitung dieses Forscher- oder Studienstandorts.* *Dies erstreckt sich an Familienmitglieder der Mitarbeiter oder des Ermittlers