Marker - Adjustierte Therapie: Vergleich von adjuvanten Elacestrant mit Standard-Endokrinbehandlung bei genomisch und/oder klinisch hochgradigem ER+/HER2- eBC (ADAPTela)

Einschlusskriterien:

1. Alle Patienten, unabhängig vom Geschlecht
2. Patient muss bei Diagnose ≥18 Jahre alt sein
3. Der Patient muss in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu geben, und bereit und fähig sein, die Anforderungen und Einschränkungen in diesem Protokoll einzuhalten und für Behandlung und Nachbeobachtung erreichbar sein
4. Unterzeichnung der informierten Einwilligung vor allen studienspezifischen Verfahren.
5. Histologisch bestätigtes einseitiges, primär invasives Karzinom der Brust Hinweis: bilaterale, multizentrische oder multifokale Karzinome dürfen nur nach Rücksprache mit dem Sponsor eingeschlossen werden.
6. Histologisch bestätigte Diagnose eines primären hormonrezeptorpositiven (HR+) (d.h. Östrogenrezeptor (ER) ≥ 10% und Progesteronrezeptor PR ≥ 10%) frühen Brustkrebses durch lokales Labor Hinweis: ER-positiv gemäß ASCO/AGO-Leitlinien, ER 1-10% (niedrig) wird nicht als HR+ definiert.
7. Patient hat HER2-negativen Brustkrebs, definiert als negativer In-situ-Hybridisierungstest oder ein IHC-Status von 0, 1+ oder 2+, wenn IHC 2+ ist, ist ein negativer In-situ-Hybridisierungstest (FISH, CISH oder SISH) erforderlich (basierend auf der zuletzt analysierten Gewebeprobe und allen durch ein lokales Labor getesteten).
8. Kein Nachweis von Fernmetastasen (bestätigt durch CT Thorax/Abdomen, Röntgen-Thorax, Leberultraschall, Knochenszintigraphie oder PET-CT, jeweils innerhalb der klinischen Routine durchgeführt).
9. Hohe genomische Risikobewertung innerhalb der klinischen Routine (Oncotype DX® bevorzugt; In Fällen, in denen Oncotype Dx® in der klinischen Routine nicht möglich ist, sollte Oncotype Dx® nach Einschluss des Patienten retrospektiv und als studienspezifische Maßnahme bewertet werden, sofern ausreichend Tumorgewebe von der Primärdiagnose verfügbar ist.)
10. 10. Abgeschlossene 2-6 Wochen endokrine Induktionsbehandlung und Ki-67-Ansprechbewertung Hinweis: 2-4 Wochen empfohlen, bis zu 6 Wochen erlaubt. Endokrine Induktion wird dringend empfohlen, aber wenn endokrine Induktionstherapie nicht durchgeführt werden konnte oder ET-Ansprechen nicht repräsentativ ist, sollten klinische Faktoren verwendet werden.
11. 11. Abgeschlossene (neo)adjuvante Chemotherapie, falls zutreffend
12. Abgeschlossene Strahlentherapie, falls zutreffend

13. Patient erfüllt am Ende der Primärbehandlung (einschließlich endokriner Induktionsbehandlung, Biopsie/Operation und falls notwendig, Chemotherapie und Strahlentherapie und bis zu 12 Monate Standard-Endokrinbehandlung, ausgenommen vorherige Behandlung > 4 Wochen mit einem SERD) eine der folgenden drei Bedingungen:

    Pathologisches Stadium * Genomisch Hochrisiko (Oncotype Dx®)** Alter Klinische Hochrisikofaktoren Stadium I T1 N0

    RS>25 Jedes Alter Hochrisiko (≤ 1 Faktor trifft zu):

    • ET-Nichtansprechen (post ET Ki-67 >10%)***
    • Keine Chemotherapie
    • G3 oder PR negativ und Ki-67 >25%***
    • Non-pCR nach NACT*

    RS 16-25 Alter <50 Hochrisiko (≤ 1 Faktor trifft zu):

    • ET-Nichtansprechen (post ET Ki-67 >10%)***
    • Keine Chemotherapie
    • G3 oder PR negativ und Ki-67 >25%***
    • Non-pCR nach NACT* Jedes genomische Risiko Jedes Alter G3 und Ki-67>40%

    Stadium IIa mit T2 N0

    RS 0-25 Alter>50 Hochrisiko (≤ 1 Faktor trifft zu):

    • ET-Nichtansprechen (post ET Ki-67 >10%)***
    • G3 und Ki-67>40%
    • G3 oder PR negativ und Ki-67 >25%***
    • Non-pCR nach NACT*

    RS 0-15 Alter<50 Keine Chemotherapie UND hochrisiko (≤ 1 Faktor trifft zu):

    • ET-Nichtansprechen (post ET Ki-67 >10%)***
    • G3 und Ki-67>40%
    • G3 oder PR negativ und Ki-67 >25%***
    • Non-pCR nach NACT*

    RS 16-25 Alter<50 Keine Chemotherapie, UND/ODER hochrisiko (≤ 1 Faktor trifft zu):

    • ET-Nichtansprechen (post ET Ki-67 >10%)***
    • G3 und Ki-67>40%
    • G3 oder PR negativ und Ki-67 >25%***
    • Non-pCR nach NACT*

    RS >25 Jedes Alter Jedes klinische Risiko

    Jedes genomische Risiko Jedes Alter G3 und Ki-67 >40%

    Stadium IIa mit T1 N1, G1-2

    RS 0-25 Alter>50 Hochrisiko (≤ 1 Faktor trifft zu):

    • ET-Nichtansprechen (post ET Ki-67 >10%)***
    • PR negativ und Ki-67 >25%***
    • Non-pCR nach NACT*
    • 3 positive LN

    RS 0-25 Alter <50 Keine Chemotherapie, UND/ODER hochrisiko (≤ 1 Faktor trifft zu):

    • ET-Nichtansprechen (post ET Ki-67 >10%)***
    • PR negativ und Ki-67 >25%***
    • Non-pCR nach NACT*
    • 3 positive LN

    RS>25 Jedes Alter Jedes klinische Risiko

    Stadium IIb mit T3 N0 oder T2 N1, G1-2 Jedes genomische Risiko Jedes Alter Jedes klinische Risiko

    * Bei Patienten, die mit neoadjuvanter Chemotherapie behandelt wurden, sollte das klinische Stadium für den Einschluss verwendet werden

    ** Bei Stadium I-IIa und N0-Patienten mit unbekanntem genomischem Risiko vor Einschluss sollte der Oncotype Dx®-Test an unbehandeltem Tumorgewebe innerhalb der klinischen Routine durchgeführt werden.

    Ergebnisse anderer genomischer Tests, falls bereits in der klinischen Routine durchgeführt, können berücksichtigt werden. In solchen Fällen ist der Einschluss nur möglich, wenn klinische Hochrisikokriterien zutreffen und nach Rücksprache mit dem Sponsor.

    In Fällen, in denen Oncotype Dx® in der klinischen Routine fehlt und in der N1-Situation, sollte Oncotype Dx® nach Einschluss des Patienten retrospektiv und als studienspezifische Maßnahme bewertet werden, sofern ausreichend Tumorgewebe von der Primärdiagnose verfügbar ist.

    *** Die Verwendung klinischer Faktoren wird bei Patienten mit unbekanntem oder nicht repräsentativem ET-Ansprechen empfohlen.

14. Keine Kontraindikation für adjuvante SoC-Endokrinbehandlung
15. Keine Kontraindikation für Elacestrant-Behandlung
16. Keine Kontraindikation für Ribociclib-Behandlung, falls medizinisch indiziert, und angemessene Auswaschzeit für CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren und QT-verlängernde Medikamente gegeben ist
17. Tumorblock für zentrale Pathologieüberprüfung (Stanzbiopsie der Erstdiagnose und Biopsie/Operationsprobe der definitiven Operation), falls verfügbar
18. Performance Status ECOG ≤ 1 oder Karnofsky-Index ≥ 80%

19. Laboranforderungen (weibliche und männliche Patienten, nicht älter als 14 Tage vor Datum der informierten Einwilligung)

    • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10⁹/L,
    • Thrombozyten ≥ 100 × 10⁹/L,
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL,
    • INR ≤ 1,5,
    • Serumkreatinin < 1,5 × ULN ODER Clearance ≥30 mL/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten >1,5 × institutionelle ULN
    • Gesamtbilirubin < ULN, außer für Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN ist,
    • Aspartat-Transaminase (AST) < 2,5 × ULN,
    • Alanin-Transaminase (ALT) < 2,5 × ULN,
    • Nüchtern-Screening-Lipidpanel: Gesamtcholesterin ≤400 mg/dL UND/ODER Triglyceride <500 mg/dL.

    Hinweis: Patienten mit Lipidpanel-Nüchternwerten, die die obigen Kriterien nicht erfüllen, können eine Therapie zur Lipidmanagement nach lokalen Leitlinien in Betracht ziehen und dürfen eingeschlossen werden, sobald die Lipidwerte die Einschlusskriterien erfüllen.

20. Klinische Beurteilungen:

    • normales Elektrokardiogramm innerhalb von 6 Wochen vor Randomisierung (QTcF-Intervall bei Screening <450msec unter Verwendung der Fridericia-Korrektur, mittlere Ruheherzfrequenz 50-90 bpm)

21. Fähigkeit, Tabletten zu schlucken
22. Kontrazeption

A. Weibliche Patienten mit Kinderwunschpotenzial bei Einschluss müssen einen negativen Schwangerschaftstest (Serum) haben und zusätzlich eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

• chirurgisch steril,
• oder tragen ein nicht hormonfreisetzendes Intrauterinpessar (kombiniert mit einer Barrieremethode),
• oder haben Tubenligatur/-okklusion erhalten (kombiniert mit einer Barrieremethode),
• oder verwenden eine hochwirksame Verhütungsmethode von der Zeit der Einwilligungsunterzeichnung, während der Studienteilnahme bis Studienende, mindestens 4 Monate (120 Tage) nach der letzten Dosis ELA, und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis RIBO), um Schwangerschaft zu verhindern; Eizellspende oder -konservierung ist in diesem Zeitraum ebenfalls nicht erlaubt
• Totale/wahre Enthaltsamkeit: Wenn der Patient auf jede Form von Geschlechtsverkehr verzichtet und dies ihrer üblichen und/oder bevorzugten Lebensweise entspricht; dies muss von der Zeit der Einwilligungsunterzeichnung, während der Studienteilnahme bis Studienende, mindestens 4 Monate (120 Tage) nach der letzten Dosis ELA, und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis RIBO) fortgesetzt werden, um Schwangerschaft zu verhindern;
• Vasektomierter Sexualpartner (mit Teilnehmerzusicherung, dass Partner nach Vasektomie Bestätigung der Azoospermie erhalten hat) kombiniert mit einer Barrieremethode oder Sexualpartner mit bilateraler Orchiektomie.
• Hormonelle Kontrazeption ist nicht akzeptabel. B. Männliche Patienten müssen entweder sein
• chirurgisch steril
• oder verwenden eine hochwirksame Verhütungsmethode von der Zeit der Einwilligungsunterzeichnung, während der Studienteilnahme bis Studienende, mindestens 4 Monate (120 Tage) nach der letzten Dosis ELA, und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis RIBO), um Schwangerschaft bei einer Partnerin zu verhindern; Samenspende oder -konservierung ist in diesem Zeitraum ebenfalls nicht erlaubt
• Männliche Patienten, die sexuell aktiv mit einer Frau mit Kinderwunschpotenzial sein wollen, müssen ein Kondom plus Spermizid von der Zeit der Einwilligungsunterzeichnung, während der Studienteilnahme bis Studienende, mindestens 4 Monate (120 Tage) nach der letzten Dosis ELA, und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis RIBO) verwenden, um Schwangerschaft bei einer Partnerin zu verhindern;
• Hochwirksame Verhütungsmethoden sollten bei weiblichen Partnern von Männern, die Elacestrant und/oder Ribociclib einnehmen und Kinderwunschpotenzial haben, in Betracht gezogen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine der Verbindungen oder eingearbeiteten Substanzen der IMPs
2. Frühere Malignität mit einem krankheitsfreien Überleben von <5 Jahren, außer kurativ behandeltem Basaliom der Haut oder pTis der Cervix uteri
3. Jede Anamnese von invasivem Krebs innerhalb der letzten 10 Jahre Hinweis: adäquat behandeltes, basales oder Plattenepithel-Hautkarzinom, nicht-melanomatöser Hautkrebs, kurativ resezierter Gebärmutterhalskrebs und kontralaterales DCIS behandelt durch Mastektomie (kontralateral in Bezug auf aktuelle invasive Brustkrebsdiagnose) sind ausgenommen. Vorheriges ipsilaterales DCIS, unabhängig von der Behandlung, ist ausgeschlossen!
4. Patient mit Fernmetastasen von Brustkrebs über regionale Lymphknoten hinaus.
5. Gleichzeitige Behandlung mit zytotoxischen Mitteln aus nicht-onkologischen Gründen, sofern nicht mit Sponsor geklärt
6. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Medikamenten
7. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie mit oder ohne ein investigatives, nicht vermarktetes Medikament innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des jeweiligen Medikaments, je nachdem, was länger ist, vor Studieneintritt. Im Falle einer anderen interventionellen Studie Sponsor kontaktieren.
8. Vorherige Behandlung (>4 Wochen) mit einem SERD
9. Gleichzeitige Schwangerschaft; Patienten mit Kinderwunschpotenzial oder potenziell Kinderwunschpotenzial habende Partner von männlichen Patienten müssen während der Studienbehandlung hochwirksame (weniger als 1% Ausfallrate) nicht-hormonelle Verhütungsmaßnahmen implementieren
10. Stillende Frau
11. Verwendung von oralen, transdermalen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden sowie Hormonersatztherapie (Östrogen oder Progesteron).
12. Gründe, die auf ein Risiko schlechter Compliance hindeuten
13. Patient nicht einwilligungsfähig
14. Patient hat sich von klinischen und laboratorischen akuten Toxizitäten im Zusammenhang mit vorherigen Antikrebstherapien auf NCI CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 nicht erholt.
15. Schwere und relevante Komorbidität, die mit der Anwendung von Endokrinbehandlung jeglicher Art oder der Teilnahme an der Studie interferieren würde

16. Für Patienten, die für Ribociclib-Behandlung geplant sind: Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsstörung, einschließlich einer der folgenden:

    • Anamnese von Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis oder koronarer Bypass-Operation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt,
    • dokumentierte Kardiomyopathie,
    • linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bestimmt durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm (ECHO),

    • langes QT-Syndrom, Familienanamnese von idiopathischem plötzlichem Tod, angeborenem langem QT-Syndrom oder einer der folgenden:

      • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP, polymorphe ventrikuläre Tachykardie bei Patienten mit langem QT-Syndrom) einschließlich unkorrigierter Hypokaliämie oder Hypomagnesämie, Anamnese von Herzinsuffizienz oder Anamnese von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie,
      • begleitende Medikamente mit bekanntem Risiko zur Verlängerung des QT-Intervalls und/oder bekannt, Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können (z.B. innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments),
      • Unfähigkeit, das QTcF-Intervall zu bestimmen,
      • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z.B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z.B. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und 3.-Grad-AV-Block),
      • systolischer Blutdruck (SBP) > 160 oder < 90 mmHg.
17. Patient hat Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Absorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z.B. unkontrollierte ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
18. Unkontrollierte Infektion, die i.v. Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert
19. Aktive primäre Immundefizienz, bekannte HIV-Infektion. Patienten sollten vor Randomisierung auf HIV getestet werden, wenn von lokalen Vorschriften oder Ethikkommission (EC) erforderlich. Patienten, die positiv auf HIV-Antikörper testen, sind ausgeschlossen.
20. Patient hat bekannte aktive Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) Infektion. Screening auf HBV- oder HCV-Infektion und Testung auf Hepatitis-B oder -C wird nach aktuellen gültigen (lokalen) klinischen Leitlinien dringend empfohlen, ist aber weder Teil der interventionellen Studienverfahren noch für die Einschreibung erforderlich.
21. Patient hat lebende Impfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor Randomisierung erhalten.
22. Patient, der aufgrund einer Anordnung eines Gerichts oder einer Regierungsbehörde in eine Einrichtung eingewiesen wurde, muss von der Teilnahme ausgeschlossen werden.