Marker - Skorygowana Terapia Porównująca Adjuwantowy Elacestrant ze Standardowym Leczeniem Endokrynnym w Genomicznie i/lub Klinicznie Wysokiego Ryzyka ER+/HER2- wczesnym Raku Piersi (ADAPTela)

Kryteria włączenia:

1. Wszyscy pacjenci, niezależnie od płci
2. Pacjent musi mieć ≥18 lat w momencie rozpoznania
3. Pacjent musi być zdolny do wyrażenia świadomej zgody oraz być chętny i zdolny do przestrzegania wymagań i ograniczeń określonych w protokole oraz dostępny do leczenia i obserwacji
4. Podpisanie świadomej zgody przed wszelkimi procedurami specyficznymi dla badania
5. Potwierdzone histologicznie jednostronne, pierwotne inwazyjne raki piersi Uwaga: obustronne, wieloośrodkowe lub wieloogniskowe raki mogą być włączone jedynie po konsultacji z Sponsorem
6. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie pierwotnego hormonozależnego raka piersi (HR+) (tj. receptor estrogenowy (ER) ≥ 10% i receptor progesteronowy (PR) ≥ 10%) we wczesnym stadium, wykonane przez lokalne laboratorium Uwaga: ER-dodatni zgodnie z wytycznymi ASCO/AGO, ER 1-10% (niski) nie jest definiowany jako HR+
7. Pacjent ma HER2-ujemnego raka piersi, zdefiniowanego jako ujemny wynik testu hybrydyzacji in situ lub status IHC 0, 1+ lub 2+; jeśli IHC wynosi 2+, wymagany jest ujemny wynik testu hybrydyzacji in situ (FISH, CISH lub SISH) (na podstawie ostatnio analizowanej próbki tkanki, wszystkie testy wykonane przez lokalne laboratorium)
8. Brak dowodów na przerzuty odległe (potwierdzone odpowiednio TK klatki piersiowej/brzucha, RTG klatki piersiowej, USG wątroby, scyntygrafią kości lub PET-CT, wykonanymi w ramach rutynowej praktyki klinicznej)
9. Ocena wysokiego ryzyka genomowego w ramach rutynowej praktyki klinicznej (preferowany Oncotype DX®; w przypadkach, gdy Oncotype DX® nie jest możliwy w rutynowej praktyce klinicznej, Oncotype DX® powinien być oceniony retrospektywnie po włączeniu pacjenta i jako specyficzny dla badania środek, pod warunkiem dostępności wystarczającej ilości tkanki nowotworowej z pierwotnego rozpoznania)
10. 10. Zakończone 2-6 tygodni leczenia indukcyjnego lekami endokrynnymi i ocena odpowiedzi Ki-67 Uwaga: zalecane 2-4 tygodnie, dopuszczalne do 6 tygodni. Leczenie indukcyjne lekami endokrynnymi jest zdecydowanie zalecane, ale jeśli nie można było przeprowadzić terapii indukcyjnej lekami endokrynnymi lub odpowiedź na leczenie endokrynne nie jest reprezentatywna, należy zastosować czynniki kliniczne
11. 11. Zakończona (neo)adiuwantowa chemioterapia, jeśli dotyczy
12. Zakończona radioterapia, jeśli dotyczy

13. Pacjent spełnia którekolwiek z poniższych trzech warunków na zakończenie leczenia pierwotnego (w tym leczenia indukcyjnego lekami endokrynnymi, biopsji/zabiegu chirurgicznego oraz w razie konieczności chemioterapii i radioterapii oraz do 12 miesięcy standardowego leczenia endokrynnego, z wyłączeniem wcześniejszego leczenia > 4 tygodni jakimkolwiek SERD):

    Stopień zaawansowania patologicznego * Wysokie ryzyko genomowe (Oncotype DX®)** Wiek Czynniki wysokiego ryzyka klinicznego Stopień I T1 N0

    RS>25 W każdym wieku Wysokie ryzyko (≤ 1 czynnik dotyczy):

    • Brak odpowiedzi na leczenie endokrynne (Ki-67 po leczeniu endokrynnym >10%)***
    • Bez chemioterapii
    • G3 lub PR ujemny i Ki-67 >25%***
    • Brak pCR po NACT*

    RS 16-25 Wiek <50 Wysokie ryzyko (≤ 1 czynnik dotyczy):

    • Brak odpowiedzi na leczenie endokrynne (Ki-67 po leczeniu endokrynnym >10%)***
    • Bez chemioterapii
    • G3 lub PR ujemny i Ki-67 >25%***
    • Brak pCR po NACT* Dowolne ryzyko genomowe W każdym wieku G3 i Ki-67>40%

    Stopień IIa z T2 N0

    RS 0-25 Wiek>50 Wysokie ryzyko (≤ 1 czynnik dotyczy):

    • Brak odpowiedzi na leczenie endokrynne (Ki-67 po leczeniu endokrynnym >10%)***
    • G3 i Ki-67>40%
    • G3 lub PR ujemny i Ki-67 >25%***
    • Brak pCR po NACT*

    RS 0-15 Wiek<50 Bez chemioterapii ORAZ wysokie ryzyko (≤ 1 czynnik dotyczy):

    • Brak odpowiedzi na leczenie endokrynne (Ki-67 po leczeniu endokrynnym >10%)***
    • G3 i Ki-67>40%
    • G3 lub PR ujemny i Ki-67 >25%***
    • Brak pCR po NACT*

    RS 16-25 Wiek<50 Bez chemioterapii, I/LUB wysokie ryzyko (≤ 1 czynnik dotyczy):

    • Brak odpowiedzi na leczenie endokrynne (Ki-67 po leczeniu endokrynnym >10%)***
    • G3 i Ki-67>40%
    • G3 lub PR ujemny i Ki-67 >25%***
    • Brak pCR po NACT*

    RS >25 W każdym wieku Dowolne ryzyko kliniczne

    Dowolne ryzyko genomowe W każdym wieku G3 i Ki-67 >40%

    Stopień IIa z T1 N1, G1-2

    RS 0-25 Wiek>50 Wysokie ryzyko (≤ 1 czynnik dotyczy):

    • Brak odpowiedzi na leczenie endokrynne (Ki-67 po leczeniu endokrynnym >10%)***
    • PR ujemny i Ki-67 >25%***
    • Brak pCR po NACT*
    • 3 dodatnie węzły chłonne

    RS 0-25 Wiek <50 Bez chemioterapii, I/LUB wysokie ryzyko (≤ 1 czynnik dotyczy):

    • Brak odpowiedzi na leczenie endokrynne (Ki-67 po leczeniu endokrynnym >10%)***
    • PR ujemny i Ki-67 >25%***
    • Brak pCR po NACT*
    • 3 dodatnie węzły chłonne

    RS>25 W każdym wieku Dowolne ryzyko kliniczne

    Stopień IIb z T3 N0 lub T2 N1, G1-2 Dowolne ryzyko genomowe W każdym wieku Dowolne ryzyko kliniczne

    * U pacjentów leczonych neoadiuwantową chemioterapią, do włączenia należy zastosować stopień zaawansowania klinicznego

    ** U pacjentów ze stopniem I-IIa i N0 z nieznanym ryzykiem genomowym przed włączeniem, test Oncotype DX® powinien być wykonany na nieleczonej tkance nowotworowej w ramach rutynowej praktyki klinicznej

    Wyniki innych testów genomowych, jeśli już wykonane w ramach rutynowej praktyki klinicznej, mogą być rozważane. W takich przypadkach włączenie jest możliwe tylko wtedy, gdy zastosowanie mają kryteria wysokiego ryzyka klinicznego i po konsultacji z sponsorem

    W przypadkach, gdy Oncotype DX® jest brakujący z rutynowej praktyki klinicznej oraz w sytuacji N1, Oncotype DX® powinien być oceniony retrospektywnie po włączeniu pacjenta i jako specyficzny dla badania środek, pod warunkiem dostępności wystarczającej ilości tkanki nowotworowej z pierwotnego rozpoznania

    *** U pacjentów z nieznaną lub niereprezentatywną odpowiedzią na leczenie endokrynne zaleca się stosowanie czynników klinicznych

14. Brak przeciwwskazań do adjuwantowego standardowego leczenia endokrynnego
15. Brak przeciwwskazań do leczenia elacestrantem
16. Brak przeciwwskazań do leczenia rybocyklibem, jeśli wskazane medycznie, oraz zapewniony odpowiedni okres wypłukania dla induktorów/inhibitorów CYP3A4 i leków wydłużających odstęp QT
17. Blok nowotworowy do centralnego przeglądu patologicznego (biopsja gruboigłowa z początkowego rozpoznania oraz próbka z biopsji/zabiegu chirurgicznego z ostatecznej operacji), jeśli dostępny
18. Stan sprawności ECOG ≤ 1 lub wskaźnik Karnofsky'ego ≥ 80%

19. Wymagania laboratoryjne (pacjenci płci żeńskiej i męskiej, nie starsze niż 14 dni przed datą świadomej zgody)

    • bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 10⁹/L,
    • płytki krwi ≥ 100 × 10⁹/L,
    • hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,
    • INR ≤ 1,5,
    • stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × ULN LUB klirens ≥30 mL/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × instytucjonalnego ULN
    • całkowita bilirubina < ULN, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy mogą być włączeni tylko wtedy, gdy całkowita bilirubina wynosi ≤ 3,0 × ULN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × ULN,
    • aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 2,5 × ULN,
    • aminotransferaza alaninowa (ALT) < 2,5 × ULN,
    • Poziomy na czczo w panelu lipidowym w trakcie badań przesiewowych: całkowity cholesterol ≤400 mg/dL I/LUB trójglicerydy <500 mg/dL

    Uwaga: Pacjenci z poziomami panelu lipidowego na czczo NIE spełniającymi powyższych kryteriów mogą rozważyć rozpoczęcie terapii zarządzania lipidami zgodnie z lokalnymi wytycznymi i będą mogli zostać włączeni, gdy poziomy lipidów spełnią kryteria włączenia

20. Oceny kliniczne:

    • prawidłowy elektrokardiogram w ciągu 6 tygodni przed randomizacją (odstęp QTcF w trakcie badań przesiewowych <450 ms przy użyciu korekcji Fridericii, średnie spoczynkowe tętno 50-90 uderzeń/min)

21. Zdolność do połykania tabletek
22. Antykoncepcja

A. Pacjentki w wieku rozrodczym w momencie włączenia muszą mieć ujemny test ciążowy (surowica) i dodatkowo spełniać którykolwiek z poniższych warunków:

• chirurgicznie sterylne,
• lub nosić niehormonalną wkładkę domaciczną (w połączeniu z metodą barierową),
• lub po podwiązaniu/zablokowaniu jajowodów (w połączeniu z metodą barierową),
• lub stosujące wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od momentu podpisania zgody, podczas uczestnictwa w badaniu do końca badania, co najmniej 4 miesiące (120 dni) po ostatniej dawce ELA i przez co najmniej 21 dni po ostatniej dawce RIBO) w celu zapobiegania ciąży; oddawanie lub przechowywanie komórek jajowych również nie jest dozwolone w tym okresie
• Całkowita/prawdziwa abstynencja: Gdy pacjentka powstrzymuje się od jakiejkolwiek formy stosunku płciowego i jest to zgodne z jej zwykłym i/lub preferowanym stylem życia; musi to trwać od momentu podpisania zgody, podczas uczestnictwa w badaniu do końca badania, co najmniej 4 miesiące (120 dni) po ostatniej dawce ELA i przez co najmniej 21 dni po ostatniej dawce RIBO) w celu zapobiegania ciąży;
• Partner seksualny po wazektomii (z zapewnieniem uczestnika, że partner otrzymał potwierdzenie azoospermii po wazektomii) w połączeniu z metodą barierową lub partner seksualny po obustronnej orchidektomii
• Antykoncepcja hormonalna jest niedopuszczalna. B. Pacjenci płci męskiej muszą być
• chirurgicznie sterylni
• lub stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od momentu podpisania zgody, podczas uczestnictwa w badaniu do końca badania, co najmniej 4 miesiące (120 dni) po ostatniej dawce ELA i przez co najmniej 21 dni po ostatniej dawce RIBO) w celu zapobiegania ciąży u partnerki; oddawanie lub przechowywanie spermy również nie jest dozwolone w tym okresie
• Pacjenci płci męskiej, którzy zamierzają być aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, muszą używać prezerwatywy plus środka plemnikobójczego od momentu podpisania zgody, podczas uczestnictwa w badaniu do końca badania, co najmniej 4 miesiące (120 dni) po ostatniej dawce ELA i przez co najmniej 21 dni po ostatniej dawce RIBO) w celu zapobiegania ciąży u partnerki;
• Wysoce skuteczne metody antykoncepcji powinny być rozważane u partnerek płci żeńskiej mężczyzn przyjmujących elacestrant i/lub rybocyklib, które są w wieku rozrodczym

Kryteria wykluczenia:

1. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze związków lub włączonych substancji badanych produktów leczniczych
2. Wcześniejszy nowotwór z przeżyciem bez choroby <5 lat, z wyjątkiem radykalnie leczonego nabłoniaka podstawnokomórkowego skóry lub pTis szyjki macicy
3. Jakakolwiek historia inwazyjnego raka w ciągu ostatnich 10 lat Uwaga: wyjątkiem są odpowiednio leczone, podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry, nieczerniakowe raki skóry, radykalnie wycięty rak szyjki macicy oraz przeciwstronny DCIS leczony mastektomią (przeciwstronny w stosunku do obecnego rozpoznania inwazyjnego raka piersi). Wcześniejszy ipsilateralny DCIS, niezależnie od leczenia, jest wykluczony!
4. Pacjent z przerzutami odległymi raka piersi poza regionalne węzły chłonne
5. Równoczesne leczenie środkami cytotoksycznymi z jakiegokolwiek nieonkologicznego powodu, chyba że wyjaśnione z sponsorem
6. Równoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi
7. Uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu klinicznym z lub bez jakiegokolwiek badawczego, nie wprowadzonego na rynek leku w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania danego leku, w zależności od tego, co jest dłuższe, przed wejściem do badania. W przypadku innego badania interwencyjnego skontaktować się z Sponsorem
8. Wcześniejsze leczenie (>4 tygodnie) jakimkolwiek SERD
9. Równoczesna ciąża; pacjenci w wieku rozrodczym lub potencjalnie rozrodczy partnerzy pacjentów płci męskiej muszą wdrożyć wysoce skuteczne (wskaźnik niepowodzenia mniejszy niż 1%) niehormonalne środki antykoncepcyjne podczas leczenia w badaniu
10. Kobieta karmiąca piersią
11. Stosowanie doustnych, przezskórnych, wstrzykiwanych lub wszczepianych hormonalnych metod antykoncepcji oraz hormonalnej terapii zastępczej (estrogen lub progesteron)
12. Przyczyny wskazujące na ryzyko słabej zgodności
13. Pacjent niezdolny do wyrażenia zgody
14. Pacjent nie wyzdrowiał z klinicznych i laboratoryjnych ostrych toksyczności związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia ≤ 1 według NCI CTCAE wersja 5.0
15. Cieżkie i istotne choroby współistniejące, które mogłyby oddziaływać z zastosowaniem leczenia endokrynnego jakiegokolwiek rodzaju lub uczestnictwem w badaniu

16. Dla pacjentów planowanych do leczenia rybocyklibem: Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub nieprawidłowość repolaryzacji serca, w tym którakolwiek z poniższych:

    • wywiad zawału mięśnia sercowego (MI), dławicy piersiowej, objawowego zapalenia osierdzia lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed wejściem do badania,
    • udokumentowana kardiomiopatia,
    • frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona za pomocą skanu wielozakresowej akwizycji bramkowanej (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO),

    • zespół długiego QT, wywiad rodzinny nagłej śmierci idiopatycznej, wrodzony zespół długiego QT lub którakolwiek z poniższych:

      • czynniki ryzyka torsade de pointes (TdP, częstoskurcz komorowy wielokształtny u pacjentów z zespołem długiego QT) obejmujące nieskorygowaną hipokaliemię lub hipomagnezemię, wywiad niewydolności serca lub wywiad klinicznie istotnej/objawowej bradykardii,
      • leki towarzyszące ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT i/lub znanym powodowaniem torsade de pointes, które nie mogą być odstawione lub zastąpione bezpiecznym lekiem alternatywnym (np. w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego lekiem),
      • niemożność określenia odstępu QTcF,
      • klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwupęczkowy, blok Mobitz typu II i blok AV III stopnia),
      • skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 160 lub < 90 mmHg
17. Pacjent ma upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub chorobę GI, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków (np. niekontrolowane choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
18. Niekontrolowana infekcja wymagająca i.v. antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych
19. Aktywny pierwotny niedobór odporności, znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjenci powinni być badani na HIV przed randomizacją, jeśli wymagają tego lokalne przepisy lub komisja etyczna (EC). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała HIV są wykluczeni
20. Pacjent ma znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Badania przesiewowe w kierunku zakażenia HBV lub HCV oraz testy na zapalenie wątroby typu B lub C są zdecydowanie zalecane zgodnie z obecnie obowiązującymi (lokalnymi) wytycznymi klinicznymi, ale nie są częścią procedur badania interwencyjnego ani wymagane do rejestracji
21. Pacjent otrzymał żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed randomizacją
22. Pacjent skierowany do instytucji na mocy orzeczenia sądu lub władzy rządowej musi zostać wykluczony z uczestnictwa