Marker - Upravená terapie porovnávající adjuvantní elacestrant se standardní endokrinní léčbou u genomicky a/nebo klinicky vysoce rizikového ER+/HER2- eBC (ADAPTela)

Kritéria pro zařazení:

1. Všichni pacienti, bez ohledu na pohlaví
2. Pacient musí mít v době diagnózy ≥18 let
3. Pacient musí být schopen poskytnout informovaný souhlas a být ochoten a schopen dodržovat požadavky a omezení tohoto protokolu a být dostupný pro léčbu a následné sledování
4. Podepsat informovaný souhlas před jakýmikoli studijně specifickými postupy
5. Histologicky potvrzený jednostranný, primární invazivní karcinom prsu Poznámka: oboustranný, multikentrický nebo multifokální karcinom může být zařazen pouze po konzultaci se zadavatelem
6. Histologicky potvrzená diagnóza primárního hormonálně receptorově pozitivního (HR+) (tj. estrogenový receptor (ER) ≥ 10 % a progesteronový receptor PR ≥ 10 %) časného karcinomu prsu lokální laboratoří Poznámka: ER pozitivní podle směrnic ASCO/AGO, ER 1-10 % (nízké) není definováno jako HR+
7. Pacient má HER2-negativní karcinom prsu definovaný jako negativní in-situ hybridizační test nebo IHC status 0, 1+ nebo 2+, pokud je IHC 2+, je vyžadován negativní in-situ hybridizační test (FISH, CISH nebo SISH) (na základě nejnověji analyzovaného vzorku tkáně a všech testovaných lokální laboratoří)
8. Žádný důkaz vzdálených metastáz (potvrzeno CT hrudníku/břicha, rentgenem hrudníku, ultrazvukem jater, scintigrafií kostí nebo PET-CT, provedenými v rámci klinické rutiny)
9. Vysoce genomické rizikové hodnocení v rámci klinické rutiny (preferován Oncotype DX®; v těch případech, kde Oncotype Dx® není v klinické rutině možný, měl by být Oncotype Dx® hodnocen retrospektivně po zařazení pacienta a jako studijně specifické opatření, za předpokladu dostatečné nádorové tkáně z primární diagnózy)
10. 10. Dokončeno 2-6 týdnů endokrinní indukční léčby a hodnocení odpovědi Ki-67 Poznámka: doporučeno 2-4 týdny, povoleno až 6 týdnů Endokrinní indukce je vysoce doporučena, ale pokud endokrinní indukční terapie nemohla být provedena nebo odpověď na ET není reprezentativní, měly by být použity klinické faktory
11. 11. Dokončena (neo)adjuvantní chemoterapie, pokud je aplikovatelná
12. Dokončena radioterapie, pokud je aplikovatelná

13. Pacient splňuje kteroukoli z následujících tří podmínek na konci primární léčby (včetně endokrinní indukční léčby, biopsie/chirurgie a pokud je to nutné, chemoterapie a radioterapie a až 12 měsíců standardní endokrinní léčby, s výjimkou předchozí léčby > 4 týdny s jakýmkoli SERD):

    Patologické stádium * Genomicky vysoké riziko (Oncotype Dx®)** Věk Klinické vysoce rizikové faktory Stádium I T1 N0

    RS>25 Jakýkoli věk Vysoké riziko (≤ 1 faktor platí):

    • Bez odpovědi na ET (po ET Ki-67 >10 %)**
    • Bez chemoterapie
    • G3 nebo PR negativní a Ki-67 >25 %***
    • Ne-pCR po NACT*

    RS 16-25 Věk <50 Vysoké riziko (≤ 1 faktor platí):

    • Bez odpovědi na ET (po ET Ki-67 >10 %)**
    • Bez chemoterapie
    • G3 nebo PR negativní a Ki-67 >25 %***
    • Ne-pCR po NACT* Jakékoli genomické riziko Jakýkoli věk G3 a Ki-67>40 %

    Stádium IIa s T2 N0

    RS 0-25 Věk>50 Vysoké riziko (≤ 1 faktor platí):

    • Bez odpovědi na ET (po ET Ki-67 >10 %)**
    • G3 a Ki-67>40 %
    • G3 nebo PR negativní a Ki-67 >25 %***
    • Ne-pCR po NACT*

    RS 0-15 Věk<50 Bez chemoterapie A vysoké riziko (≤ 1 faktor platí):

    • Bez odpovědi na ET (po ET Ki-67 >10 %)**
    • G3 a Ki-67>40 %
    • G3 nebo PR negativní a Ki-67 >25 %***
    • Ne-pCR po NACT*

    RS 16-25 Věk<50 Bez chemoterapie, A/NEBO vysoké riziko (≤ 1 faktor platí):

    • Bez odpovědi na ET (po ET Ki-67 >10 %)**
    • G3 a Ki-67>40 %
    • G3 nebo PR negativní a Ki-67 >25 %***
    • Ne-pCR po NACT*

    RS >25 Jakýkoli věk Jakékoli klinické riziko

    Jakékoli genomické riziko Jakýkoli věk G3 a Ki-67 >40 %

    Stádium IIa s T1 N1, G1-2

    RS 0-25 Věk>50 Vysoké riziko (≤ 1 faktor platí):

    • Bez odpovědi na ET (po ET Ki-67 >10 %)**
    • PR negativní a Ki-67 >25 %***
    • Ne-pCR po NACT*
    • 3 pozitivní LN

    RS 0-25 Věk <50 Bez chemoterapie, A/NEBO vysoké riziko (≤ 1 faktor platí):

    • Bez odpovědi na ET (po ET Ki-67 >10 %)**
    • PR negativní a Ki-67 >25 %***
    • Ne-pCR po NACT*
    • 3 pozitivní LN

    RS>25 Jakýkoli věk Jakékoli klinické riziko

    Stádium IIb s T3 N0 nebo T2 N1, G1-2 Jakékoli genomické riziko Jakýkoli věk Jakékoli klinické riziko

    * U pacientů léčených neoadjuvantní chemoterapií by mělo být pro zařazení použito klinické stádium

    ** U pacientů ve stádiu I-IIa a N0 s neznámým genomickým rizikem před zařazením by měl být test Oncotype Dx® proveden na neošetřené nádorové tkáni v rámci klinické rutiny

    Výsledky jiných genomických testů, pokud již byly provedeny v rámci klinické rutiny, mohou být zváženy V takových případech je zařazení možné pouze pokud platí klinická kritéria vysokého rizika a po konzultaci se zadavatelem

    V těch případech, kde Oncotype Dx® chybí z klinické rutiny a v situaci N1, by měl být Oncotype Dx® hodnocen retrospektivně po zařazení pacienta a jako studijně specifické opatření, za předpokladu dostatečné nádorové tkáně z primární diagnózy

    *** Použití klinických faktorů je doporučeno u pacientů s neznámou nebo nereprezentativní odpovědí na ET

14. Žádná kontraindikace pro adjuvantní standardní endokrinní léčbu
15. Žádná kontraindikace pro léčbu elacestrantem
16. Žádná kontraindikace pro léčbu ribociclibem, pokud je lékařsky indikována, a je dodržena adekvátní doba vymývání pro induktory/inhibitory CYP3A4 a léky prodlužující QT čas
17. Tumorový blok pro centrální patologický přehled (biopsie jehlou z počáteční diagnózy a biopsie/chirurgický vzorek z definitivní chirurgie), pokud je k dispozici
18. Výkonnostní stav ECOG ≤ 1 nebo Karnofského index ≥ 80 %

19. Laboratorní požadavky (ženy a muži, ne starší než 14 dní před datem informovaného souhlasu)

    • absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l,
    • trombocyty ≥ 100 × 109/l,
    • hemoglobin ≥ 9,0 g/dl,
    • INR ≤ 1,5,
    • sérový kreatinin < 1,5 × ULN NEBO clearance ≥30 ml/min pro účastníky s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN
    • celkový bilirubin < ULN, kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zařazeni pouze pokud je celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN,
    • aspartát transamináza (AST) < 2,5 × ULN,
    • alanin transamináza (ALT) < 2,5 × ULN,
    • Vstupní lipidový panel nalačno: celkový cholesterol ≤400 mg/dl A/NEBO triglyceridy <500 mg/dl

    Poznámka: Pacienti s lipidovým panelem nalačno, který nesplňuje výše uvedená kritéria, mohou zvážit zahájení terapie pro zvládnutí lipidů podle místních směrnic a bude jim umožněno zařazení, jakmile hladiny lipidů splní kritéria pro zařazení

20. Klinická vyšetření:

    • normální elektrokardiogram do 6 týdnů před randomizací (interval QTcF při screeningu <450 msec pomocí Fridericiovy korekce, průměrná klidová srdeční frekvence 50-90 tepů/min)

21. Schopnost polykat tablety
22. Antikoncepce

A. Ženské pacientky v reprodukčním věku při zařazení musí mít negativní těhotenský test (sérum) a navíc splňovat jednu z následujících podmínek:

• chirurgicky sterilní,
• nebo nosí nehormonální nitroděložní tělísko (v kombinaci s bariérovou metodou),
• nebo podstoupily podvázání/okluzi vejcovodů (v kombinaci s bariérovou metodou),
• nebo používají vysoce účinnou antikoncepční metodu od doby podpisu souhlasu, během účasti ve studii až do konce studie, alespoň 4 měsíce (120 dní) po poslední dávce ELA, a alespoň 21 dní po poslední dávce RIBO) k prevenci těhotenství; darování nebo uchování vajíček také není povoleno v tomto časovém rámci
• Celková/skutečná abstinence: Když se pacientka zdrží jakéhokoli formy pohlavního styku a to je v souladu s jejím obvyklým a/nebo preferovaným životním stylem; toto musí pokračovat od doby podpisu souhlasu, během účasti ve studii až do konce studie, alespoň 4 měsíce (120 dní) po poslední dávce ELA, a alespoň 21 dní po poslední dávce RIBO) k prevenci těhotenství;
• Vazektomizovaný sexuální partner (s ujištěním účastnice, že partner obdržel potvrzení azoospermie po vasektomii) v kombinaci s bariérovou metodou nebo sexuální partner s bilaterální orchiektomií
• Hormonální antikoncepce není přijatelná B. Mužští pacienti musí být buď
• chirurgicky sterilní
• nebo používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od doby podpisu souhlasu, během účasti ve studii až do konce studie, alespoň 4 měsíce (120 dní) po poslední dávce ELA, a alespoň 21 dní po poslední dávce RIBO) k prevenci těhotenství u partnerky; darování nebo uchování spermií také není povoleno v tomto časovém rámci
• Mužští pacienti, kteří mají v úmyslu být sexuálně aktivní s ženou v reprodukčním věku, musí používat kondom plus spermicid od doby podpisu souhlasu, během účasti ve studii až do konce studie, alespoň 4 měsíce (120 dní) po poslední dávce ELA, a alespoň 21 dní po poslední dávce RIBO) k prevenci těhotenství u partnerky;
• Vysoce účinné metody antikoncepce by měly být zváženy u partnerek mužů užívajících elacestrant a/nebo ribociclib, které jsou v reprodukčním věku

Kritéria pro vyloučení:

1. Známá přecitlivělost na kteroukoli z látek nebo zabudovaných látek IMP
2. Předchozí malignita s dobou přežití bez onemocnění <5 let, kromě radikálně léčeného bazaliomu kůže nebo pTis děložního hrdla
3. Jakákoli anamnéza invazivního karcinomu v posledních 10 letech Poznámka: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, nemelanomový karcinom kůže, radikálně resekovaný karcinom děložního hrdla a kontralaterální DCIS léčený mastektomií (kontralaterální vzhledem k současné diagnóze invazivního karcinomu prsu) jsou vyjmuty Předchozí ipsilaterální DCIS, bez ohledu na léčbu, je vyloučeno!
4. Pacient se vzdálenými metastázami karcinomu prsu mimo regionální lymfatické uzliny
5. Současná léčba cytotoxickými látkami z jakéhokoli neonkologického důvodu, pokud není objasněno se zadavatelem
6. Současná léčba jinými experimentálními léky
7. Účast v jiné intervenční klinické studii s nebo bez jakéhokoli výzkumného, neprodejného léku do 30 dnů nebo 5 poločasů příslušného léku, podle toho, co je delší, před vstupem do studie V případě jiné intervenční studie kontaktujte zadavatele
8. Předchozí léčba (>4 týdny) s jakýmkoli SERD
9. Současné těhotenství; pacientky v reprodukčním věku nebo potenciálně reprodukční partneři mužských pacientů musí během studijní léčby implementovat vysoce účinná (méně než 1% selhání) nehormonální antikoncepční opatření
10. Kojící žena
11. Použití orální, transdermální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce a také hormonální substituční terapie (estrogen nebo progesteron)
12. Důvody naznačující riziko špatné compliance
13. Pacient není schopen souhlasit
14. Pacient se nezotavil z klinických a laboratorních akutních toxicit souvisejících s předchozími protinádorovými terapiemi na stupeň NCI CTCAE verze 5.0 ≤ 1
15. Těžká a relevantní komorbidita, která by interagovala s aplikací endokrinní léčby jakéhokoli druhu nebo s účastí ve studii

16. Pro pacienty plánované na léčbu ribociclibem: Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormita srdeční repolarizace, včetně kterékoli z následujících:

    • anamnéza infarktu myokardu (IM), angina pectoris, symptomatická perikarditida nebo koronární bypass (CABG) do 6 měsíců před vstupem do studie,
    • dokumentovaná kardiomyopatie,
    • ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % stanovená multiple gated acquisition (MUGA) skenem nebo echokardiogramem (ECHO),

    • dlouhý QT syndrom, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti, vrozený dlouhý QT syndrom, nebo kterákoli z následujících:

      • rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP, polymorfní komorová tachykardie u pacientů s dlouhým QT syndromem) včetně nekorigované hypokalémie nebo hypomagnezémie, anamnézy srdečního selhání, nebo anamnézy klinicky významné/symptomatické bradykardie,
      • současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo známých způsobujících Torsades de Pointe, které nelze vysadit nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací (např. do 5 poločasů nebo 7 dní před zahájením studijního léku),
      • neschopnost určit interval QTcF,
      • klinicky významné srdeční arytmie (např. komorová tachykardie), kompletní blokáda levého Tawarova raménka, vysokostupňový AV blok (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a 3. stupeň AV bloku),
      • systolický krevní tlak (SBP) > 160 nebo < 90 mmHg
17. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit vstřebávání studijních léků (např. nekontrolované ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
18. Nekontrolovaná infekce vyžadující i.v. antibiotika, antivirotika nebo antimykotika
19. Aktivní primární imunodeficience, známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) Pacienti by měli být testováni na HIV před randomizací, pokud to vyžadují místní předpisy nebo etická komise (EC) Pacienti, kteří mají pozitivní test na HIV protilátky, jsou vyloučeni
20. Pacient má známou aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) Screening na HBV nebo HCV infekci a testování na hepatitidu B nebo C je vysoce doporučeno podle aktuálních platných (místních) klinických směrnic, ale není součástí intervenčních studijních postupů ani není vyžadováno pro zápis
21. Pacient obdržel živé vakcíny do 30 dnů před randomizací
22. Pacient, který byl umístěn do ústavu na základě rozhodnutí soudu nebo státního orgánu, musí být vyloučen z účasti