Marker - Justeret Terapi Sammenligner Adjuvant Elacestrant med Standard Endokrin Behandling i Genomisk og/eller Klinisk Højrisiko ER+/HER2- eBC (ADAPTela)

Inklusionskriterier:

1. Alle patienter, uafhængigt af køn
2. Patienten skal være ≥18 år ved diagnosen
3. Patienten skal være i stand til at give informeret samtykke og være villig og i stand til at overholde kravene og begrænsningerne i denne protokol og tilgængelig for behandling og opfølgning
4. Underskriv informeret samtykke før eventuelle studierelaterede procedurer.
5. Histologisk bekræftet unilateral, primær invasiv carcinoma i brystet Bemærk: bilateral, multicentrisk eller multifokal carcinoma kan kun inkluderes efter konsultation med sponsor.
6. Histologisk bekræftet diagnose af primær hormonreceptor-positiv (HR+) (dvs. østrogenreceptor (ER) ≥ 10 % og progesteronreceptor PR ≥ 10 %) tidlig brystkræft ved lokal laboratorium Bemærk: ER-positiv ifølge ASCO/AGO-retningslinjer, ER 1-10 % (lav) defineres ikke som HR+.
7. Patienten har HER2-negativ brystkræft defineret som en negativ in-situ-hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+, hvis IHC er 2+, kræves en negativ in-situ-hybridisering (FISH, CISH eller SISH) test (baseret på den senest analyserede vævsprøve og alle testet af et lokalt laboratorium).
8. Ingen tegn på fjernmetastase (bekræftet af CT thorax/abdomen, røntgen brystkasse, ultralyd lever, knoglescanning eller PET-CT, udført inden for klinisk rutine).
9. Høj genomisk risikovurdering inden for klinisk rutine (Oncotype DX® foretrukket; I de tilfælde, hvor Oncotype Dx® ikke er mulig i klinisk rutine, bør Oncotype Dx® vurderes retrospektivt efter inklusion af patienten og som en studierelateret foranstaltning, forudsat at der er tilstrækkelig tumorvæv fra primærdiagnosen til rådighed.)
10. 10. Afsluttet 2-6 ugers endokrin induktionsbehandling og Ki-67-responsvurdering Bemærk: 2-4 uger anbefales, op til 6 uger tilladt. Endokrin induktion anbefales på det kraftigste, men hvis endokrin induktionsterapi ikke kunne udføres eller ET-respons ikke er repræsentativ, bør kliniske faktorer anvendes.
11. 11. Afsluttet (neo)adjuvant kemoterapi, hvis relevant
12. Afsluttet stråleterapi, hvis relevant

13. Patienten opfylder et af følgende tre betingelser ved afslutningen af primærbehandling (herunder endokrin induktionsbehandling, biopsi/kirurgi, og hvis nødvendigt, kemoterapi og stråleterapi og op til 12 måneders standard endokrin behandling, eksklusive tidligere behandling > 4 uger med enhver SERD):

    Patologisk stadium * Genomisk højrisiko (Oncotype Dx®)** Alder Kliniske højrisikofaktorer Stadium I T1 N0

    RS>25 Enhver alder Høj risiko (≤ 1 faktor gælder):

    • ET-non-respons (post ET Ki-67 >10%)***
    • Ingen kemoterapi
    • G3 eller PR-negativ og Ki-67 >25%***
    • Non-pCR efter NACT*

    RS 16-25 Alder <50 Høj risiko (≤ 1 faktor gælder):

    • ET-non-respons (post ET Ki-67 >10%)***
    • Ingen kemoterapi
    • G3 eller PR-negativ og Ki-67 >25%***
    • Non-pCR efter NACT* Enhver genomisk risiko Enhver alder G3 og Ki-67>40%

    Stadium IIa med T2 N0

    RS 0-25 Alder>50 Høj risiko (≤ 1 faktor gælder):

    • ET-non-respons (post ET Ki-67 >10%)***
    • G3 og Ki-67>40%
    • G3 eller PR-negativ og Ki-67 >25%***
    • Non-pCR efter NACT*

    RS 0-15 Alder<50 Ingen kemoterapi OG høj risiko (≤ 1 faktor gælder):

    • ET-non-respons (post ET Ki-67 >10%)***
    • G3 og Ki-67>40%
    • G3 eller PR-negativ og Ki-67 >25%***
    • Non-pCR efter NACT*

    RS 16-25 Alder<50 Ingen kemoterapi, OG/ELLER høj risiko (≤ 1 faktor gælder):

    • ET-non-respons (post ET Ki-67 >10%)***
    • G3 og Ki-67>40%
    • G3 eller PR-negativ og Ki-67 >25%***
    • Non-pCR efter NACT*

    RS >25 Enhver alder Enhver klinisk risiko

    Enhver genomisk risiko Enhver alder G3 og Ki-67 >40%

    Stadium IIa med T1 N1, G1-2

    RS 0-25 Alder>50 Høj risiko (≤ 1 faktor gælder):

    • ET-non-respons (post ET Ki-67 >10%)***
    • PR-negativ og Ki-67 >25%***
    • Non-pCR efter NACT*
    • 3 positive LN

    RS 0-25 Alder <50 Ingen kemoterapi, OG/ELLER høj risiko (≤ 1 faktor gælder):

    • ET-non-respons (post ET Ki-67 >10%)***
    • PR-negativ og Ki-67 >25%***
    • Non-pCR efter NACT*
    • 3 positive LN

    RS>25 Enhver alder Enhver klinisk risiko

    Stadium IIb med T3 N0 eller T2 N1, G1-2 Enhver genomisk risiko Enhver alder Enhver klinisk risiko

    * Hos patienter behandlet med neoadjuvant kemoterapi, skal klinisk stadium anvendes til inklusion

    ** Hos stadium I-IIa og N0-patienter med ukendt genomisk risiko før inklusion, bør Oncotype Dx®-test udføres på ubehandlet tumorvæv inden for klinisk rutine.

    Resultater fra andre genomiske tests, hvis allerede udført inden for den kliniske rutine, kan overvejes. I sådanne tilfælde er inklusion kun mulig, hvis kliniske højrisikokriterier gælder og efter konsultation med sponsor.

    I de tilfælde, hvor Oncotype Dx® mangler fra klinisk rutine og i N1-situationen, bør Oncotype Dx® vurderes retrospektivt efter inklusion af patienten og som en studierelateret foranstaltning, forudsat at der er tilstrækkelig tumorvæv fra primærdiagnosen til rådighed.

    *** Anvendelse af kliniske faktorer anbefales hos patienter med ukendt eller ikke repræsentativ ET-respons.

14. Ingen kontraindikation for adjuvant SoC endokrin behandling
15. Ingen kontraindikation for elacestrant-behandling
16. Ingen kontraindikation for ribociclib-behandling, hvis medicinsk indikeret, og tilstrækkelig udvaskningstid for CYP3A4-inducerende/hæmmende og QT-tidsforlængende lægemidler er givet
17. Tumorblok til central patologigennemgang (kernobiopsi fra initial diagnose og biopsi/kirurgiprøve fra definitiv kirurgi), hvis tilgængelig
18. Performance Status ECOG ≤ 1 eller Karnofsky Index ≥ 80%

19. Laboratoriekrav (kvindelige og mandlige patienter, ikke ældre end 14 dage før dato for informeret samtykke)

    • absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L,
    • trombocytter ≥ 100 × 109/L,
    • hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL,
    • INR ≤ 1,5,
    • serumkreatinin < 1,5 × ULN ELLER clearance ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN
    • total bilirubin < ULN, undtagen for patienter med Gilberts syndrom, som kun kan inkluderes, hvis total bilirubin er ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN,
    • aspartat-transaminase (AST) < 2,5 × ULN,
    • alanin-transaminase (ALT) < 2,5 × ULN,
    • Screeningslipidpanel fastende niveauer: total kolesterol ≤400 mg/dL OG/ELLER triglycerider <500 mg/dL.

    Bemærk: Patienter med lipidpanel fastende niveauer, der IKKE opfylder ovenstående kriterier, kan overveje at påbegynde terapi for lipidhåndtering efter lokale retningslinjer og vil være tilladt at blive inkluderet, når lipidniveauerne opfylder inklusionskriterierne.

20. Kliniske vurderinger:

    • normal elektrokardiogram inden for 6 uger før randomisering (QTcF-interval ved screening <450msek ved brug af Fridericias korrektion, gennemsnitlig hvilepuls 50-90 bpm)

21. Evne til at synke tabletter
22. Prævention

A. Kvindelige patienter med barnalderpotentiale ved inklusion skal have en negativ graviditetstest (serum) og desuden opfylde enten en af følgende betingelser:

• kirurgisk steril,
• eller bærer et ikke-hormonfrigivende spiral (kombineret med en barriere-metode),
• eller har modtaget tubeligatur/okklusion (kombineret med en barriere-metode),
• eller anvender en højeffektiv præventionsmetode fra de underskriver samtykke, under deltagelse i studiet indtil studiet afslutning, mindst 4 måneder (120 dage) efter sidste dosis af ELA, og i mindst 21 dage efter sidste dosis af RIBO) for at forhindre graviditet; æggedonation eller -opbevaring er heller ikke tilladt i denne tidsramme
• Total/ægte afholdenhed: Når patienten afholder sig fra enhver form for samleje, og dette er i overensstemmelse med deres sædvanlige og/eller foretrukne livsstil; dette skal fortsætte fra de underskriver samtykke, under deltagelse i studiet indtil studiet afslutning, mindst 4 måneder (120 dage) efter sidste dosis af ELA, og i mindst 21 dage efter sidste dosis af RIBO) for at forhindre graviditet;
• Vasektomeret seksuel partner (med deltagerforsikring om, at partner modtog post-vasektomi bekræftelse af azoospermi) kombineret med en barriere-metode eller seksuel partner med bilateral orkiektomi.
• Hormonel prævention er ikke acceptabel. B. Mandlige patienter skal enten være
• kirurgisk sterile
• eller anvende en højeffektiv præventionsmetode fra de underskriver samtykke, under deltagelse i studiet indtil studiet afslutning, mindst 4 måneder (120 dage) efter sidste dosis af ELA, og i mindst 21 dage efter sidste dosis af RIBO) for at forhindre graviditet hos en partner; sæddonation eller -opbevaring er heller ikke tilladt i denne tidsramme
• Mandlige patienter, der agter at være seksuelt aktive med en kvinde med barnalderpotentiale, skal bruge kondom plus spermiddel fra de underskriver samtykke, under deltagelse i studiet indtil studiet afslutning, mindst 4 måneder (120 dage) efter sidste dosis af ELA, og i mindst 21 dage efter sidste dosis af RIBO) for at forhindre graviditet hos en partner;
• Højeffektive præventionsmetoder bør overvejes hos kvindelige partnere af mænd, der tager elacestrant og/eller ribociclib, som har barnalderpotentiale.

Eksklusionskriterier:

1. Kendt overfølsomhed over for nogen af forbindelserne eller indlejrede stoffer i IMP'erne
2. Tidligere malignitet med en sygdomsfri overlevelse på <5 år, undtagen kurativt behandlet basaliom i huden eller pTis i cervix uteri
3. Enhver historie med invasiv kræft inden for de sidste 10 år Bemærk: tilstrækkeligt behandlet, basal- eller pladecellehudcarcinom, ikke-melanom hudkræft, kurativt resekeret livmoderhalskræft og kontralateral DCIS behandlet med mastektomi (kontralateral i forhold til nuværende invasiv brystkræftdiagnose) er undtaget. Tidligere ipsilateral DCIS, uanset behandling, er ekskluderet!
4. Patient med fjernmetastaser af brystkræft ud over regionale lymfeknuder.
5. Samtidig behandling med cytotoksiske midler for enhver ikke-onkologisk årsag, medmindre afklaret med sponsor
6. Samtidig behandling med andre eksperimentelle lægemidler
7. Deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg med eller uden noget undersøgelsesmæssigt, ikke-markedsført lægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider for det pågældende lægemiddel, alt efter hvad der er længst, før studieindgang. I tilfælde af andet interventionelt forsøg kontakt Sponsor.
8. Tidligere behandling (>4 uger) med enhver SERD
9. Samtidig graviditet; patienter med barnalderpotentiale eller potentielt barnalderpartnere af mandlige patienter skal implementere højeffektive (mindre end 1 % fiaskorate) ikke-hormonelle præventionsforanstaltninger under studibehandlingen
10. Ammede kvinde
11. Brug af oral, transdermal, injiceret eller implanteret hormonel prævention samt hormon-substitutionsbehandling (østrogen eller progesteron).
12. Årsager, der indikerer risiko for dårlig compliance
13. Patient ikke i stand til at samtykke
14. Patienten har ikke genvundet sig fra kliniske og laboratoriemæssige akutte toksiciteter relateret til tidligere antikræft-terapier til NCI CTCAE version 5.0 Grade ≤ 1.
15. Alvorlig og relevant komorbiditet, der ville interagere med anvendelsen af endokrin behandling af enhver art eller deltagelsen i studiet

16. For patienter planlagt til ribociclib-behandling: Klinisk signifikant, ukontrolleret hjerte sygdom og/eller kardial repolarisationsabnormitet, inklusive et af følgende:

    • historie med myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk perikarditis eller koronar bypass (CABG) inden for 6 måneder før studieindgang,
    • dokumenteret kardiomyopati,
    • venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multiple gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO),

    • langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død, medfødt langt QT-syndrom, eller et af følgende:

      • risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP, polymorf ventrikulær takykardi hos patienter med langt QT-syndrom) inklusive ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, historie med hjerteinsufficiens eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi,
      • samtidige medicineringer med kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, der ikke kan afbrydes eller erstattes af sikkert alternativt lægemiddel (f.eks. inden for 5 halveringstider eller 7 dage før start af studielægemiddel),
      • umulighed for at bestemme QTcF-intervallet,
      • klinisk signifikante kardiale arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre bundelgrenblok, højgradet AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og 3. grads AV-blok),
      • systolisk blodtryk (SBP) > 160 eller < 90 mmHg.
17. Patienten har nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af studielægemidlerne signifikant (f.eks. ukontrolleret ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
18. Ukontrolleret infektion, der kræver i.v. antibiotika, antivirale midler eller antimykotika
19. Aktiv primær immundefekt, kendt human immundefekt virus (HIV) infektion. Patienter bør testes for HIV før randomisering, hvis påkrævet af lokale regulativer eller etisk komité (EC). Patienter, der tester positiv for HIV-antistof, er ekskluderet.
20. Patienten har kendt aktiv hepatitis-B-virus (HBV) eller hepatitis-C-virus (HCV) infektion. Screening for HBV eller HCV-infektion og test for hepatitis-B eller -C anbefales på det kraftigste i henhold til nuværende gyldige (lokale) kliniske retningslinjer, men er hverken en del af de interventionelle studierelaterede procedurer eller påkrævet for indskrivning.
21. Patienten har modtaget levende vacciner inden for 30 dage før randomisering.
22. Patient, der er indlagt på en institution i kraft af en domstols eller en myndigheds ordre, skal udelukkes fra deltagelse.