Glucagon-like Peptide 2 (GLP-2) bei unterernährten Frauen mit Verbesserung von histologisch bestätigter Environmental Enteric Dysfunction (EED) (GAME)

Hintergrund:

Belastung: Aktuelle Studien wiesen auf einen Zusammenhang zwischen Unterernährung und Umweltbedingter Enteraler Dysfunktion (EED) hin, wobei mehr als 90 % der unterernährten Frauen in den Slums von Dhaka histopathologische Anzeichen von EED aufwiesen.

Wissenslücke: Derzeit gibt es keine verfügbare Behandlung für diesen Zustand. Teduglutid, ein Glucagon-like Peptide-2 (GLP-2)-Analogon, hat sich als wirksam erwiesen, um geschädigte Darmschleimhaut zu verbessern, die Zottenhöhe und die Absorptionskapazität zu erhöhen und die Schleimhautentzündung zu reduzieren. Eine kürzliche Studie an unterernährten Kindern in Sambia und Simbabwe mit Malnutrition Enteropathie zeigte eine signifikante Verbesserung der EED-Merkmale ohne Nebenwirkungen nach Teduglutid-Behandlung.

Relevanz: Angesichts der grundlegenden strukturellen und funktionellen Veränderungen des Darms durch EED könnten GLP-2-Analoga wie Teduglutid die Behandlungsstrategien erheblich revolutionieren. Allerdings wurde Teduglutid noch nicht an Erwachsenen mit EED getestet.

Hypothese: Eine tägliche Behandlung mit dem Glucagon-like Peptide 2 (GLP-2)-Analogon Teduglutid über dreißig Tage wird die histologischen und Biomarker-Merkmale von EED bei unterernährten Frauen mit biopsiegesicherter EED verbessern.

Ziele: Untersuchung der Wirksamkeit einer täglichen subkutanen Behandlung mit dem Glucagon-like Peptide 2 (GLP-2)-Analogon Teduglutid über 30 Tage bei unterernährten Frauen mit histologisch bestätigter EED hinsichtlich der Verbesserung der histologischen Merkmale von EED (ein kontinuierlicher Score basierend auf Zottenhöhe, Kryptentiefe und Immuninfiltration) (primäres Ziel) und der Biomarker für Entzündung, Darmpermeabilität, Enterozytenmasse und Absorption (sekundäre Ziele).

Methoden: Dies ist eine gemeindebasierte, einarmige, offene Pilotinterventionsstudie. Unterernährte Frauen im Alter von 18–35 Jahren mit einem Body-Mass-Index (BMI) zwischen 16 und 18,5 kg/m² werden aus Bauniabadh und angrenzenden Slumgebieten in Mirpur, Dhaka, rekrutiert. Zunächst nehmen die Teilnehmerinnen an einer 60-tägigen Ernährungsumstellung vor Ort teil, die aus einem Ei (gekocht oder gebraten), 150 ml Milch, zwei Chapati/Fladenbrot/Brot mit Gemüse-/Linsensuppe und einer Tablette mit den 15 Komponenten des UNIMMAP MMS (FullCare, SMC, Dhaka) besteht. Teilnehmerinnen, die auf diese Intervention nicht ausreichend ansprechen (BMI < 18,5 und mindestens 10 % Verbesserung des Ausgangs-BMI) und keine sekundären Ursachen für Unterernährung aufweisen, werden einer oberen gastrointestinalen (OGD) Endoskopie und histologischen Untersuchung auf EED unterzogen. Teilnehmerinnen mit histologisch bestätigter EED, die ihre Einwilligung geben, erhalten 30 Tage lang täglich eine subkutane Teduglutid-Behandlung (0,05 mg/kg/Tag). Eine zweite OGD-Endoskopie wird nach der Behandlung durchgeführt, und die Biomarker werden zu verschiedenen Zeitpunkten bewertet.

Stichprobengröße: 55 Teilnehmerinnen erhalten die Teduglutid-Behandlung, und mindestens 30 unterernährte Frauen mit histologisch bestätigter EED werden die Studie abschließen. Um Frauen mit EED zu identifizieren und OGD-Endoskopien durchzuführen, sowie erwartete Abbrüche zu berücksichtigen, werden 500 Frauen mit niedrigem BMI für die Ernährungsintervention eingeschlossen. Zusätzlich werden 30 Frauen mit normalem BMI (20–24,9 kg/m²) für Aminosäureabsorptionsstudien rekrutiert.

Primärer Endpunkt: Ein kontinuierliches Maß, basierend auf dem Vorhandensein etablierter histopathologischer Indikatoren für EED, einschließlich Immunzellinfiltration, verringerter Zottenhöhe und erhöhter Kryptentiefe. Jedes vorhandene Merkmal trägt einen Punkt zum Gesamtscore bei, was zu einem Gesamt-EED-Score von 0 bis 7 für Teilnehmerinnen, die sich einer ÖGD unterziehen, führt. Ein höherer Score zeigt das Vorhandensein einer schwereren EED an.

Sekundärer Endpunkt: Histologische Erholung von EED, angezeigt durch reduzierte Infiltration von Immunzellen, erhöhte Zottenhöhe und verringerte Kryptentiefe. Die Erholung von EED wird anhand einer vierstufigen ordinalen Skala („keine EED“, „leichte EED“, „moderate EED“ und „schwere EED“) zu Studienbeginn und nach der Behandlung bewertet.