Glucagon-achtig Peptide 2 (GLP-2) bij ondervoede vrouwen die verbeteren van histologisch bevestigde Environmental Enteric Dysfunction (EED) (GAME)

Achtergrond:

Last: Recente studies toonden een verband aan tussen ondervoeding en Environmental Enteric Dysfunction (EED), waarbij meer dan 90% van de ondervoede vrouwen in de sloppenwijken van Dhaka histopathologisch bewijs van EED vertoonde.

Kennislacune: Momenteel is er geen beschikbare behandeling voor deze aandoening. Teduglutide, een glucagon-like peptide-2 (GLP-2) analoog, is aangetoond dat het beschadigd darmslijmvlies verbetert, villushoogte verhoogt, absorptiecapaciteit verbetert en mucosale ontsteking vermindert. Een recente studie onder kinderen in Zambia en Zimbabwe met malnutritie-enteropathie toonde significante verbetering van EED-kenmerken zonder bijwerkingen na teduglutidebehandeling.

Relevantie: Gezien de fundamentele structurele en functionele veranderingen van de darm door EED, zouden GLP-2-analogen zoals teduglutide behandelstrategieën aanzienlijk kunnen revolutioneren. Teduglutide is echter nog niet getest bij volwassenen met EED.

Hypothese: Dagelijkse behandeling met Glucagon-like Peptide 2 (GLP-2) Analoog teduglutide gedurende dertig dagen zal histologische en biomarker-kenmerken van EED verbeteren bij ondervoede vrouwen met biopt-bevestigde EED.

Doelstellingen: Onderzoeken van de werkzaamheid van dagelijkse subcutane glucagon-like peptide 2 (GLP-2) analoog teduglutidebehandeling gedurende 30 dagen bij ondervoede vrouwen met histologisch bevestigde EED op het verbeteren van histologie-kenmerken van EED (een continue score op villushoogte, cryptdiepte en immuuninfiltratie) (Primaire doelstelling) en biomarkers van ontsteking, darmpermeabiliteit, enterocytenmassa en absorptie (secundaire doelstellingen).

Methoden: Dit is een op de gemeenschap gebaseerde, eenarmige, open-label, pilot interventiestudie. Ondervoede vrouwen van 18-35 jaar met een Body Mass Index (BMI) tussen 16 en 18,5 kg/m² zullen worden geworven uit Bauniabadh en aangrenzende sloppenwijken in Mirpur, Dhaka. In eerste instantie zullen deelnemers deelnemen aan een 60-daagse voedingsinterventie ter plaatse bestaande uit één ei (gekookt of gebakken), 150 mL melk, twee chapati/flatbread/brood met groente/linzensoep en één tablet met de 15-componenten UNIMMAP MMS (FullCare, SMC, Dhaka). Deelnemers die niet voldoende reageren op deze interventie (BMI < 18,5 en ten minste 10% verbetering van de baseline BMI) en die geen secundaire oorzaken van ondervoeding hebben, ondergaan een bovenste gastro-intestinale (UGI) endoscopie en histologische evaluatie voor EED. Deelnemers met histologisch bevestigde EED, die toestemming geven, krijgen dagelijkse subcutane teduglutide (0,05 mg/kg/dag) behandeling gedurende 30 dagen. Een tweede UGI-endoscopie zal worden uitgevoerd na de endoscopie en de biomarkers zullen op verschillende tijdstippen worden beoordeeld.

Steekproefgrootte: 55 deelnemers zullen teduglutidebehandeling krijgen en ten minste 30 ondervoede vrouwen met histologisch bevestigde EED zullen de studie voltooien. Om vrouwen met EED te identificeren met een reden om UGI-endoscopieën uit te voeren, en rekening houdend met verwachte uitval, zullen we 500 vrouwen met een lage BMI werven voor voedingsinterventie. Daarnaast zullen 30 vrouwen met een normale BMI (20-24,9 kg/m²) worden geworven voor aminozuurabsorptiestudies.

Primair eindpunt: Een continue maat, gebaseerd op de aanwezigheid van gevestigde histopathologische indicatoren van EED, inclusief immuuncelinfiltratie, verminderde villushoogte en verhoogde cryptdiepte. Elk aanwezig kenmerk draagt één punt bij aan de samengestelde score, resulterend in een totale EED-score variërend van 0 tot 7 voor deelnemers die EGD ondergaan. Een hogere score duidt op de aanwezigheid van ernstigere EED.

Secundair eindpunt: Histologisch herstel van EED, zoals aangegeven door verminderde infiltratie van immuuncellen, verhoogde villushoogte en verminderde cryptdiepte. Herstel van EED zal worden beoordeeld met behulp van een vierniveau ordinaal uitkomstschaal ("geen EED", "milde EED", "matige EED" en "ernstige EED") bij baseline en na behandeling.