D-Cycloserin zur Hemmung der Serin-Palmitoyltransferase

Bei jedem Besuch wird eine Medikamentenabstimmung durchgeführt, die Medikamente, Vitamine, pflanzliche Präparate und Nahrungsergänzungsmittel umfasst. Für jedes Medikament werden die Untersucher Beginn- und Enddaten der Verabreichung, Dosierung, Häufigkeit und Verwendungsgrund aufzeichnen. Nach der anfänglichen Medikamentenabstimmung werden die Untersucher die Medikamente des Teilnehmers mit der Apotheke überprüfen, um festzustellen, ob signifikante Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten des Teilnehmers und D-Cycloserin bestehen. Wenn solche Wechselwirkungen entdeckt werden, arbeiten die Untersucher mit dem verschreibenden Arzt des Teilnehmers zusammen, um zu bestimmen, ob Dosisanpassungen/Absetzungen dem Teilnehmer während der D-Cycloserin-Therapie nutzen würden. Bei nachfolgenden Medikamentenabstimmungen bei Folgebesuchen werden die Untersucher dasselbe für alle neuen Medikamente tun, die der Teilnehmer möglicherweise einnimmt.

Nach klinischen Bewertungen werden die Untersucher routinemäßig Ergebnisse per Telefon oder über sichere Nachrichten im EMR (gemäß Standardklinikprotokoll) an den Teilnehmer zurückgeben.

Zusätzlich zu den geplanten Studienbesuchen wird der Teilnehmer ermutigt, bei Fragen oder Aktualisierungen zu zwischenzeitlichen Veränderungen seines klinischen Zustands per Telefon oder über sichere Nachrichten im EMR mit den Untersuchern in Kontakt zu treten. Jeder Bericht wird von den Untersuchern bewertet, und basierend auf ihrer klinischen Einschätzung kann der Teilnehmer zusätzliche Folgeuntersuchungen benötigen.

Wenn die Ergebnisse akzeptabel sind und keine Kontraindikation für die Behandlung besteht, beginnen die Untersucher nach dem Basisbesuch mit der Dosierung von D-Cycloserin.

Die D-Cycloserin (250 mg) Kapseln werden zu einer Suspension von 25 mg/mL aufbereitet, und für eine Startdosis würde der Teilnehmer 15 mg/kg (253 mg = 10,1 mL) einmal täglich oral einnehmen. Während der gesamten Studie werden die Untersucher basierend auf seriellen klinischen Bewertungen, Sphingolipidspiegeln und Toxizitätsüberwachung die Dosis nach Ermessen des Principal Investigators (PI) zwischen 15-20 mg/kg/Tag anpassen. Der PI behält sich das Recht vor, die Medikation nach eigenem Ermessen zu stoppen, vorübergehend auszusetzen oder die Dosis anzupassen. Wenn der Teilnehmer wächst und an Gewicht zunimmt, werden die Untersucher die Dosis nach Bedarf anpassen, um sie im Zielbereich von 15 bis 20 mg/kg/Tag zu halten.

Die Zeit bis zur Spitzenkonzentration für D-Cycloserin beträgt 4 bis 8 Stunden mit einer Halbwertszeit-Elimination (bei normaler Nierenfunktion) von 12 Stunden. Studien bei pädiatrischen Patienten empfehlen Serumkonzentrationen von 25 bis 30 mcg/mL anzustreben, um Neurotoxizität zu minimieren. Daher würden die Untersucher ~6 Stunden nach der ersten Verabreichung einen D-Cycloserin-Spiegel messen, um die beim Teilnehmer erreichte Spitzenkonzentration bestmöglich zu verstehen.

Da begleitendes Pyridoxin empfohlen wird, um Cycloserin-induzierte Neuropathie zu verhindern, planen die Untersucher bei Beginn der D-Cycloserin-Therapie ebenfalls eine Supplementierung mit Pyridoxin. Die Pyridoxin (50 mg) Tabletten werden zu einer Suspension von 50 mg/mL aufbereitet, und der Teilnehmer wird 0,4 mL (20 mg = ca. 1,18 mg/kg) einmal täglich oral einnehmen. Wenn bei dieser Startdosis weiterhin Bedenken bezüglich medikamentenbedingter Neuropathie bestehen, können Pyridoxin-Dosisanpassungen bis zu einem Maximum von 2 mg/kg/Tag vorgenommen werden.

Der Bewertungsplan wird solange befolgt, wie der Teilnehmer die Behandlung verträgt und klinisch weiterhin gut zurechtkommt. Bei Bedenken hinsichtlich Verträglichkeit, unerwünschten Ereignissen oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen behält sich der PI das Recht vor, nach eigenem Ermessen die Medikation zu stoppen, vorübergehend auszusetzen oder die Dosis anzupassen sowie die Häufigkeit der Folgebewertungen zu erhöhen.

Wöchentliche Bewertungen werden von den Untersuchern durchgeführt, um die Ergebnisparameter für die vier Wochen nach dem Basisbesuch zu beurteilen. Nach dieser Periode werden die Ergebnisparameter alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 8 Wochen bewertet. Danach werden die Untersucher bei beruhigenden Daten und fehlenden Kontraindikationen die Bewertungen auf monatlich ausdehnen. Bei der 6-Monats-Bewertung werden eine Wiederholungs-MRT und Lumbalpunktion durchgeführt. Besuche werden monatlich bis 1 Jahr nach Baseline fortgesetzt. Eine abschließende MRT und Lumbalpunktion wird beim 1-Jahres-Besuch durchgeführt.