Un ensayo clínico abierto de fase I/II de escalada de dosis de CPI-613 en combinación con gemcitabina en pacientes con cáncer

Criterios de inclusión:

• Para los estadios 1 y 2 del estudio, carcinoma de páncreas primario o metastásico no resecable documentado histológicamente, estadio II-IV, diagnosticado en las últimas 8 semanas, destinado a ser tratado con gemcitabina como agente único a 1000 mg/m^2 una vez semanalmente durante 3 semanas repitiendo el ciclo cada 4 semanas. Para la Etapa 1 pero no la Etapa 2 del estudio, los pacientes también incluyen aquellos con carcinoma primario o metastásico no resecable documentado histológicamente que no sea carcinoma pancreático (p. agente único a 1000 mg/m^2 una vez a la semana durante 3 semanas repitiendo el ciclo cada 4 semanas, independientemente de si se utiliza gemcitabina como tratamiento de segunda, tercera o cuarta línea.
• El estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) es 0-2.
• Supervivencia esperada > 2 meses.
• 18-70 años de edad de ambos sexos
• Las mujeres en edad fértil (es decir, las mujeres que son premenopáusicas o no estériles quirúrgicamente) deben usar métodos anticonceptivos aceptados (abstinencia, dispositivo intrauterino [DIU], anticonceptivo oral o dispositivo de doble barrera) durante el estudio, y deben tener un resultado negativo. Prueba de embarazo en suero u orina dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento.
• Los hombres fértiles deben practicar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio, a menos que exista documentación de infertilidad.
• Sin radioterapia, tratamiento con agentes citotóxicos o agentes quimioterapéuticos (excepto CPI-613), o tratamiento con agentes biológicos dentro de las 2 semanas previas al tratamiento con CPI-613. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde cualquier cirugía previa o terapia hormonal. Los pacientes deben haberse recuperado por completo de las toxicidades agudas de cualquier tratamiento anterior con fármacos citotóxicos, radioterapia u otras modalidades contra el cáncer (regresar al estado inicial como se indicó antes del tratamiento más reciente). Los pacientes con toxicidades crónicas persistentes y estables de un tratamiento anterior ≤ Grado 1 son elegibles, pero deben documentarse como tales.

• Los valores de laboratorio ≤2 semanas deben ser:

  • Hematológico adecuado (glóbulos blancos [WBC] ≥3500 células/mm^3 o ≥3,5 bil/L; recuento de plaquetas ≥150 000 células/mm^3 o ≥150 bil/L; recuento absoluto de neutrófilos [RAN] ≥1500 células/mm3 o ≥1.5 bil/L y hemoglobina ≥9 g/dL o ≥90 g/L).
  • Función hepática adecuada (aspartato aminotransferasa [AST/SGOT] ≤3x límite superior normal [UNL], alanina aminotransferasa [ALT/SGPT] ≤3x UNL (≤5x UNL si hay metástasis hepáticas), bilirrubina ≤3x UNL).
  • Función renal adecuada (creatinina sérica ≤2,0 mg/dL o 177 µmol/L).
  • Coagulación adecuada (International Normalized Ratio o INR debe ser ≤1.5)
• Sin evidencia de infección activa y sin infección grave en el último mes.
• Mentalmente competente, capacidad de comprensión y disposición para firmar el formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con gemcitabina
• Enfermedad médica grave, como una enfermedad cardíaca importante (p. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia cardíaca no controlada o clase III o IV de la New York Heart Association), o enfermedad pulmonar debilitante grave, que podría aumentar potencialmente el riesgo de toxicidad de los pacientes.
• Pacientes con sistema nervioso central (SNC) activo o tumor epidural.
• Cualquier hemorragia activa no controlada y cualquier paciente con diátesis hemorrágica (p. ej., úlcera péptica activa).
• Mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos fiables (porque se desconoce el potencial teratogénico de CPI-613).
• Hembras lactantes.
• Hombres fértiles que no desean practicar métodos anticonceptivos durante el período de estudio.
• Esperanza de vida inferior a 2 meses.
• Cualquier condición o anormalidad que pueda, en opinión del investigador, comprometer la seguridad de los pacientes.
• No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo.
• Disnea con esfuerzos mínimos a moderados. Pacientes con grandes derrames pleurales, pericárdicos o peritoneales.
• Enfermedad cardíaca activa, incluido infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, enfermedad arterial coronaria sintomática, arritmias que requieren medicación o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.
• Albúmina <2,5 g/dL o <25 g/L.
• Evidencia de infección activa o infección grave en el último mes.
• Pacientes con infección por VIH conocida.
• Pacientes que reciben cualquier otro tratamiento estándar o de investigación para su cáncer, o cualquier otro agente de investigación para cualquier indicación en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento con CPI-613.
• Pacientes que hayan recibido inmunoterapia de cualquier tipo en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento con CPI-613.
• Requerimiento de tratamiento paliativo inmediato de cualquier tipo, incluida la cirugía.
• Pacientes que hayan recibido un régimen de quimioterapia con apoyo de células madre en los 6 meses anteriores.
• Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., exhibición repetida de un intervalo QTc >470 ms.)
• Antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
• Adicción previa a drogas ilícitas.
• Cualquier condición o anomalía que, a juicio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente.