Otwarte badanie kliniczne fazy I/II ze zwiększaniem dawki CPI-613 w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z rakiem

Kryteria przyjęcia:

• W przypadku etapów 1 i 2 badania, udokumentowany histologicznie nieoperacyjny pierwotny lub przerzutowy rak trzustki, stadium II-IV, zdiagnozowany w ciągu ostatnich 8 tygodni, przeznaczony do leczenia gemcytabiną w monoterapii w dawce 1000 mg/m2 raz co tydzień przez 3 tygodnie, powtarzając cykl co 4 tygodnie. W przypadku etapu 1, ale nie etapu 2 badania, pacjenci obejmują także pacjentów z histologicznie udokumentowanym nieoperacyjnym rakiem pierwotnym lub rakiem z przerzutami innym niż rak trzustki (np. rak pęcherza moczowego, NSCLC i rak dróg żółciowych), którzy mają być leczeni gemcytabiną pojedynczy lek w dawce 1000 mg/m^2 raz w tygodniu przez 3 tygodnie, powtarzając cykl co 4 tygodnie, niezależnie od tego, czy gemcytabina jest stosowana jako leczenie drugiego, trzeciego czy czwartego rzutu.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi 0-2.
• Oczekiwane przeżycie >2 miesiące.
• 18-70 lat obojga płci
• Kobiety w wieku rozrodczym (tj. kobiety przed menopauzą lub kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie) muszą stosować akceptowane metody antykoncepcji (wstrzemięźliwość, wkładka wewnątrzmaciczna [IUD], doustne środki antykoncepcyjne lub wkładki z podwójną barierą) podczas badania i muszą mieć ujemny wynik wykonać test ciążowy z surowicy lub moczu w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia.
• Płodni mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas badania, chyba że istnieje udokumentowana niepłodność.
• Brak radioterapii, leczenia środkami cytotoksycznymi lub chemioterapeutycznymi (z wyjątkiem CPI-613) lub leczenia środkami biologicznymi w ciągu 2 tygodni poprzedzających leczenie CPI-613. Od jakiejkolwiek wcześniejszej operacji lub terapii hormonalnej muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie. Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrej toksyczności jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia lekami cytotoksycznymi, radioterapią lub innymi metodami przeciwnowotworowymi (powrót do stanu wyjściowego, jak odnotowano przed ostatnim leczeniem). Pacjenci z utrzymującą się, stabilną przewlekłą toksycznością z wcześniejszego leczenia ≤stopień 1 kwalifikują się, ale muszą być udokumentowani jako tacy.

• Wartości laboratoryjne ≤2 tygodnie muszą wynosić:

  • Odpowiednie parametry hematologiczne (białe krwinki [WBC] ≥3500 komórek/mm^3 lub ≥3,5 miliarda/l; liczba płytek krwi ≥150 000 komórek/mm^3 lub ≥150 miliardów/l; bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych [ANC] ≥1500 komórek/mm3 lub ≥1,5 bilarda/l i hemoglobina ≥9 g/dl lub ≥90 g/l).
  • Właściwa czynność wątroby (aminotransferaza asparaginianowa [AST/SGOT] ≤3x górna granica normy [UNL], aminotransferaza alaninowa [ALT/SGPT] ≤3x UNL (≤5x UNL jeśli obecne są przerzuty do wątroby), bilirubina ≤3x UNL).
  • Odpowiednia czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≤2,0 mg/dl lub 177 µmol/l).
  • Odpowiednia koagulacja (międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub INR musi być ≤1,5)
• Brak dowodów na aktywną infekcję i brak poważnej infekcji w ciągu ostatniego miesiąca.
• Sprawny umysłowo, zdolny do zrozumienia i gotowy do podpisania formularza świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia gemcytabiną
• Poważna choroba medyczna, taka jak poważna choroba serca (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowana arytmia serca lub klasa III lub IV wg NYHA) lub ciężka, wyniszczająca choroba płuc, która potencjalnie zwiększałaby ryzyko toksyczności u pacjentów.
• Pacjenci z czynnym ośrodkowym układem nerwowym (OUN) lub guzem nadtwardówkowym.
• Jakiekolwiek aktywne niekontrolowane krwawienie i wszyscy pacjenci ze skazą krwotoczną (np. czynna choroba wrzodowa).
• Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (ponieważ potencjalne działanie teratogenne CPI-613 jest nieznane).
• Samice w okresie laktacji.
• Płodni mężczyźni niechętni do stosowania metod antykoncepcji w okresie badania.
• Oczekiwana długość życia poniżej 2 miesięcy.
• Każdy stan lub nieprawidłowość, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów.
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu.
• Duszność przy minimalnym lub umiarkowanym wysiłku. Pacjenci z dużym wysiękiem opłucnowym, osierdziowym lub otrzewnowym.
• Czynna choroba serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, objawowa choroba wieńcowa, arytmie wymagające leczenia lub objawowa zastoinowa niewydolność serca.
• Albumina <2,5 g/dl lub <25 g/l.
• Dowody na aktywną infekcję lub poważną infekcję w ciągu ostatniego miesiąca.
• Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV.
• Pacjenci otrzymujący inne standardowe lub eksperymentalne leczenie nowotworu lub jakikolwiek inny badany lek z jakiegokolwiek wskazania w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia CPI-613.
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakąkolwiek immunoterapię w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia CPI-613.
• Konieczność natychmiastowego leczenia paliatywnego wszelkiego rodzaju, w tym operacji.
• Pacjenci, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy otrzymywali chemioterapię wspomaganą komórkami macierzystymi.
• Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc przed rozpoczęciem badania (np. powtarzające się występowanie odstępu QTc >470 ms.)
• Historia dodatkowych czynników ryzyka wystąpienia torsade de pointes (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT)
• Wcześniejsze nielegalne uzależnienie od narkotyków.
• Każdy stan lub nieprawidłowość, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta.