Een fase I/II open-label klinische studie met dosisescalatie van CPI-613 in combinatie met gemcitabine bij kankerpatiënten

Inclusiecriteria:

• Voor fase 1 en 2 van de studie, histologisch gedocumenteerd inoperabel primair of gemetastaseerd carcinoom van de alvleesklier, fase II-IV, gediagnosticeerd in de afgelopen 8 weken, bedoeld om te worden behandeld met gemcitabine als monotherapie bij 1000 mg/m^2 eenmaal wekelijks gedurende 3 weken en herhaal de cyclus elke 4 weken. Voor stadium 1 maar niet voor stadium 2 van het onderzoek omvatten patiënten ook patiënten met histologisch gedocumenteerd niet-reseceerbaar primair of gemetastaseerd carcinoom anders dan pancreascarcinoom (bijv. enkelvoudig middel van 1000 mg/m^2 eenmaal per week gedurende 3 weken waarbij de cyclus elke 4 weken wordt herhaald, ongeacht of Gemcitabine wordt gebruikt als tweede-, derde- of vierdelijnsbehandeling.
• De prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0-2.
• Verwachte overleving >2 maanden.
• 18-70 jaar van beide geslachten
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen die premenopauzaal zijn of niet chirurgisch steriel) moeten tijdens het onderzoek geaccepteerde anticonceptiemethodes gebruiken (onthouding, intra-uterien apparaat [IUD], oraal anticonceptiemiddel of dubbele barrière) en moeten een negatieve uitslag hebben. zwangerschapstest in serum of urine binnen 1 week voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Vruchtbare mannen moeten tijdens het onderzoek effectieve anticonceptie toepassen, tenzij er documentatie van onvruchtbaarheid bestaat.
• Geen radiotherapie, behandeling met cytotoxische middelen of chemotherapeutica (behalve CPI-613), of behandeling met biologische middelen binnen de 2 weken voorafgaand aan de behandeling met CPI-613. Er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken na een eerdere operatie of hormonale therapie. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxiciteiten van een eerdere behandeling met cytotoxische geneesmiddelen, radiotherapie of andere antikankermodaliteiten (teruggekeerd naar de uitgangsstatus zoals genoteerd vóór de meest recente behandeling). Patiënten met aanhoudende, stabiele chronische toxiciteiten van eerdere behandeling ≤Graad 1 komen in aanmerking, maar moeten als zodanig worden gedocumenteerd.

• Laboratoriumwaarden ≤2 weken moeten zijn:

  • Voldoende hematologisch (witte bloedcellen [WBC] ≥3500 cellen/mm^3 of ≥3,5 bil/l; aantal bloedplaatjes ≥150.000 cellen/mm^3 of ≥150 bil/l; absoluut aantal neutrofielen [ANC] ≥1500 cellen/mm3 of ≥1,5 bil/L en hemoglobine ≥9 g/dL of ≥90 g/L).
  • Adequate leverfunctie (aspartaataminotransferase [AST/SGOT] ≤3x bovengrens van normaal [UNL], alanineaminotransferase [ALT/SGPT] ≤3x UNL (≤5x UNL als levermetastasen aanwezig zijn), bilirubine ≤3x UNL).
  • Adequate nierfunctie (serumcreatinine ≤2,0 mg/dL of 177 µmol/L).
  • Adequate coagulatie (International Normalised Ratio of INR moet ≤1,5 ​​zijn)
• Geen bewijs van actieve infectie en geen ernstige infectie in de afgelopen maand.
• Mentaal bekwaam, begripsvermogen en bereidheid om het toestemmingsformulier te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapie met Gemcitabine
• Ernstige medische ziekte, zoals ernstige hartziekte (bijv. symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hartritmestoornissen, of New York Heart Association klasse III of IV), of ernstige slopende longziekte, die mogelijk het risico op toxiciteit voor patiënten zou verhogen.
• Patiënten met een actief centraal zenuwstelsel (CZS) of epidurale tumor.
• Elke actieve ongecontroleerde bloeding en alle patiënten met een bloedingsdiathese (bijvoorbeeld een actieve maagzweer).
• Zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken (omdat het teratogene potentieel van CPI-613 onbekend is).
• Zogende vrouwtjes.
• Vruchtbare mannen die tijdens de studieperiode geen voorbehoedsmiddelen willen toepassen.
• Levensverwachting minder dan 2 maanden.
• Elke aandoening of afwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van patiënten in gevaar kan brengen.
• Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen.
• Dyspnoe met minimale tot matige inspanning. Patiënten met grote pleurale, pericardiale of peritoneale effusies.
• Actieve hartziekte, waaronder een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden, symptomatische coronaire hartziekte, aritmieën waarvoor medicatie nodig is, of symptomatisch congestief hartfalen.
• Albumine <2,5 g/dL of <25 g/L.
• Bewijs van actieve infectie of ernstige infectie in de afgelopen maand.
• Patiënten met een bekende hiv-infectie.
• Patiënten die in de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de start van de CPI-613-behandeling een andere standaardbehandeling of een onderzoeksbehandeling voor hun kanker kregen, of een ander onderzoeksmiddel voor welke indicatie dan ook.
• Patiënten die in de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de start van de CPI-613-behandeling immunotherapie van welk type dan ook hebben gekregen.
• Vereiste voor onmiddellijke palliatieve behandeling van welke aard dan ook, inclusief chirurgie.
• Patiënten die in de voorgaande 6 maanden een chemokuur met stamcelondersteuning hebben gekregen.
• Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaald optreden van een QTc-interval >470 ms.)
• Een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Long QT-syndroom)
• Eerdere illegale drugsverslaving.
• Elke aandoening of afwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen.