PK Cambiar efavirenz a maraviroc en pacientes inicialmente suprimidos en un régimen que contiene efavirenz (SSAT033)

Maraviroc (MVC) es un antagonista de CCR5 que impide la entrada del virus bloqueando la unión del VIH con tropismo R5 al correceptor CCR5 de la superficie celular. El estudio MERIT comparó MVC con EFV, cada uno con una base de Combivir, como terapia inicial. El uso de un margen de no inferioridad del 10 % de MVC no fue inferior al EFV usando el límite de carga viral de <400 copias/ml, pero no logró alcanzar la no inferioridad cuando se usó un análisis de <50 copias/ml. Desde que se realizó este estudio, se dispone de forma rutinaria de un ensayo de tropismo más sensible y un nuevo análisis de los resultados de MERIT mostró que algunos de los pacientes con virus aparentemente con tropismo R5 en realidad tenían virus no R5. Cuando estos pacientes fueron excluidos del análisis, MVC logró la no inferioridad en comparación con efavirenz. Cabe destacar que un subanálisis en el estudio MERIT original de individuos con una carga viral inicial inferior a 100 000 copias/ml demostró solo una pequeña diferencia numérica entre los receptores de MVC y EFV, con un 69,6 % y un 71,6 % respectivamente que alcanzaron una carga viral inferior a 50 copias/ml a las 48 semanas. Datos recientes del estudio MOTIVATE (una comparación de maraviroc y placebo con un régimen de fondo optimizado en pacientes con tratamiento previo) mostraron que geno2pheno (un algoritmo genotípico para la estimación del tropismo) es tan preciso como Trofile (un ensayo fenotípico) para predecir la respuesta a maraviroc. En situaciones donde las pruebas genotípicas y fenotípicas mostraron resultados discordantes, la respuesta virológica fue similar a donde ambos demostraron tropismo R5 concordante.

Es importante destacar que MVC ha sido muy bien tolerado tanto en pacientes sin tratamiento previo como en pacientes con tratamiento previo. En general, proporciones similares de sujetos experimentaron eventos adversos de grado 3/4; lo que es más importante, las tasas de malignidad fueron similares en los dos brazos (4,4 % con EFV y 2,8 % con MVC). En términos generales, los eventos adversos individuales ocurrieron con frecuencias similares en los dos brazos, aunque los sueños anormales, los mareos y las erupciones cutáneas fueron menos comunes en MVC. Además, la mediana de los cambios de lípidos fue mayor en el grupo de EFV, lo que se correlaciona con un menor riesgo previsto de enfermedad cardiovascular para los receptores de MVC.

Maraviroc es un sustrato de la enzima CYP3A4; por lo tanto, su metabolismo se reduce con los inhibidores puros de CYP3A4 (la mayoría de los inhibidores de la proteasa) y aumenta con los inductores de CYP3A4 (como EFV). Se requieren ajustes de dosis cuando se coadministra MVC con ciertos inhibidores de la proteasa (reducidos de 300 mg BD a 150 mg BD) o EFV (aumentados de 300 mg BD a 600 mg BD). Cuando se cambia de un inhibidor de la proteasa (IP), el IP se elimina rápidamente de modo que no se requiere un ajuste de dosis intermedio. El EFV, sin embargo, se elimina lentamente y puede permanecer en concentraciones detectables durante varios días y puede continuar induciendo CYP3A4 durante algún tiempo después de suspender el fármaco. Por lo tanto, si se cambia de EFV a MVC, se puede esperar que EFV pueda afectar las concentraciones de MVC durante un período de tiempo después del cambio. No está claro el tiempo que persistirá el efecto inductor del EFV después de suspender el fármaco. Fundamentalmente, el efecto inductor de EFV podría dar lugar a concentraciones de MVC subterapéuticas (si MVC se inicia inmediatamente después de efavirenz) durante la terapia inicial. Las concentraciones subterapéuticas del fármaco están asociadas con el fracaso virológico y el desarrollo de resistencia. Además, mantener una dosis elevada de MVC después de que el efecto de inducción de EFV haya desaparecido podría provocar eventos adversos (como hipotensión), por lo que, en este estudio, la dosis aumentada se mantendrá solo durante un período de 2 semanas.

En conclusión, si bien los ajustes de dosis de MVC necesarios durante la coadministración con EFV son claros, aún se desconoce la dosis correcta de MVC cuando se cambia de un régimen que contiene EFV.