PK-Umstellung von Efavirenz auf Maraviroc bei Patienten, die zunächst unter einer Efavirenz-haltigen Therapie unterdrückt wurden (SSAT033)

Maraviroc (MVC) ist ein CCR5-Antagonist, der das Eindringen von Viren verhindert, indem er die Bindung von R5-tropem HIV an den CCR5-Corezeptor der Zelloberfläche blockiert. Die MERIT-Studie verglich MVC mit EFV, jeweils mit einem Combivir-Grundgerüst, als Ersttherapie. Bei Verwendung einer Nichtunterlegenheitsspanne von 10 % war MVC dem EFV nicht unterlegen, wenn der Grenzwert für die Viruslast <400 Kopien/ml verwendet wurde, erreichte jedoch keine Nichtunterlegenheit, wenn eine Analyse mit <50 Kopien/ml verwendet wurde. Seitdem diese Studie durchgeführt wurde, ist ein empfindlicherer Tropismustest routinemäßig verfügbar geworden, und eine erneute Analyse der MERIT-Ergebnisse zeigte, dass einige der Patienten mit scheinbar R5-tropischem Virus tatsächlich Nicht-R5-Virus hatten. Als diese Patienten von der Analyse ausgeschlossen wurden, erreichte MVC im Vergleich zu Efavirenz eine Nichtunterlegenheit. Bemerkenswert ist, dass eine Subanalyse in der ursprünglichen MERIT-Studie von Personen mit einer Ausgangsviruslast unter 100.000 Kopien/ml nur einen geringen numerischen Unterschied zwischen MVC- und EFV-Empfängern zeigte, wobei 69,6 % bzw. 71,6 % eine Viruslast von weniger als 50 Kopien/ml erreichten in der 48. Woche. Aktuelle Daten aus der MOTIVATE-Studie (ein Vergleich von Maraviroc und Placebo mit einem optimierten Hintergrundregime bei behandlungserfahrenen Patienten) zeigten, dass geno2pheno (ein genotypischer Algorithmus zur Tropismusschätzung) bei der Vorhersage der Reaktion auf Maraviroc genauso genau ist wie Trofile (ein phänotypischer Assay). In Situationen, in denen der genotypische und der phänotypische Test widersprüchliche Ergebnisse zeigten, war die virologische Reaktion ähnlich wie dort, wo beide einen übereinstimmenden R5-Tropismus zeigten.

Wichtig ist, dass MVC sowohl von therapienaiven als auch von behandlungserfahrenen Patienten sehr gut vertragen wurde. Insgesamt kam es bei vergleichbaren Anteilen der Probanden zu unerwünschten Ereignissen vom Grad 3/4; Wichtig ist, dass die Malignitätsraten in beiden Armen ähnlich waren (4,4 % unter EFV und 2,8 % unter MVC). Im Großen und Ganzen traten einzelne unerwünschte Ereignisse in beiden Armen mit ähnlicher Häufigkeit auf, obwohl ungewöhnliche Träume, Schwindel und Hautausschlag bei MVC weniger häufig auftraten. Darüber hinaus waren die mittleren Lipidveränderungen im EFV-Arm größer, was mit einem geringeren vorhergesagten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei MVC-Empfängern korrelierte.

Maraviroc ist ein Substrat des CYP3A4-Enzyms; Daher wird sein Metabolismus durch reine CYP3A4-Inhibitoren (die meisten Proteaseinhibitoren) reduziert und durch CYP3A4-Induktoren (wie EFV) erhöht. Dosisanpassungen sind erforderlich, wenn MVC gleichzeitig mit bestimmten Proteaseinhibitoren (von 300 mg BD auf 150 mg BD reduziert) oder EFV (von 300 mg BD auf 600 mg BD erhöht) verabreicht wird. Beim Wechsel von einem Proteaseinhibitor (PI) wird der PI schnell abgebaut, sodass keine zwischenzeitliche Dosisanpassung erforderlich wäre. EFV wird jedoch langsam ausgeschieden und kann mehrere Tage lang in nachweisbaren Konzentrationen verbleiben und nach Absetzen des Arzneimittels noch einige Zeit lang CYP3A4 induzieren. Daher ist bei einem Wechsel von EFV zu MVC davon auszugehen, dass EFV die MVC-Konzentrationen für einen bestimmten Zeitraum nach dem Wechsel beeinflussen kann. Es ist unklar, wie lange die induzierende Wirkung von EFV nach Absetzen des Arzneimittels anhält. Entscheidend ist, dass die induzierende Wirkung von EFV während der Ersttherapie zu subtherapeutischen MVC-Konzentrationen führen könnte (wenn MVC unmittelbar nach Efavirenz begonnen wird). Subtherapeutische Arzneimittelkonzentrationen sind mit virologischem Versagen und Resistenzentwicklung verbunden. Darüber hinaus könnte die Aufrechterhaltung einer erhöhten MVC-Dosis nach Abklingen der Induktionswirkung von EFV zu unerwünschten Ereignissen (z. B. Hypotonie) führen, weshalb in dieser Studie die erhöhte Dosis nur für einen Zeitraum von zwei Wochen aufrechterhalten wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die während der gleichzeitigen Anwendung mit EFV erforderlichen Anpassungen der MVC-Dosis zwar klar sind, die korrekte MVC-Dosis beim Wechsel von einem EFV-haltigen Regime jedoch unbekannt bleibt.