PK Cserélje az efavirenzt maravirokra azoknál a betegeknél, akik kezdetben efavirenz-tartalmú kezelést kaptak (SSAT033)

A maravirok (MVC) egy CCR5 antagonista, amely megakadályozza, hogy a vírus behatolása blokkolja az R5-tropikus HIV kötődését a sejtfelszíni CCR5 koreceptorhoz. A MERIT-tanulmány kezdeti terápiaként az MVC-t és az EFV-t hasonlította össze, amelyek mindegyike Combivir gerincvel rendelkezik. A 10%-os non-inferiority margin alkalmazásakor az MVC nem volt rosszabb, mint az EFV, a <400 kópia/ml vírusterhelési határértéket alkalmazva, de nem érte el a non-inferioritást, ha <50 kópia/ml elemzést alkalmaztunk. A vizsgálat elvégzése óta rutinszerűen elérhetővé vált egy érzékenyebb tropizmusvizsgálat, és a MERIT-eredmények újraelemzése azt mutatta, hogy a látszólagos R5-trópusi vírusban szenvedő betegek némelyikében valójában nem R5 vírus volt. Amikor ezeket a betegeket kizárták az elemzésből, az MVC nem érte el a nem inferioritást az efavirenzhez képest. Megjegyzendő, hogy az eredeti MERIT-tanulmányban a 100 000 kópia/ml alatti kiindulási vírusterhelésű egyének szubanalízise csak kis számbeli különbséget mutatott ki az MVC és EFV recipiensek között: 69,6%, illetve 71,6% érték el 50 kópia/ml-nél kisebb vírusterhelést. 48 hetesen. A MOTIVATE vizsgálat legújabb adatai (a maravirok és a placebo összehasonlítása optimalizált háttérkezeléssel már kezelt betegeknél) azt mutatták, hogy a geno2pheno (a tropizmus becslésének genotípusos algoritmusa) ugyanolyan pontos, mint a Trofile (fenotípusos vizsgálat) a maravirokra adott válasz előrejelzésében. Azokban a helyzetekben, ahol a genotípusos és a fenotípusos teszt eltérő eredményeket mutatott, a virológiai válasz hasonló volt ahhoz, ahol mindkettő azonos R5-tropizmust mutatott.

Fontos, hogy az MVC-t nagyon jól tolerálják mind a korábban nem kezelt, mind a kezelésben részesült betegek. Az alanyok összességében hasonló arányban tapasztaltak 3/4 fokozatú nemkívánatos eseményeket; fontos, hogy a rosszindulatú daganatok aránya hasonló volt a két karon (4,4% az EFV-nél és 2,8% az MVC-nél). Általánosságban elmondható, hogy az egyéni nemkívánatos események hasonló gyakorisággal fordultak elő a két karon, bár a rendellenes álmok, a szédülés és a bőrkiütés ritkábban fordult elő MVC esetén. Ezen túlmenően, a lipidváltozások mediánja nagyobb volt az EFV-karon, ami az MVC-ben részesülőknél alacsonyabb szív- és érrendszeri betegségek előre jelzett kockázatával korrelál.

A maravirok a CYP3A4 enzim szubsztrátja; ezért metabolizmusát a tiszta CYP3A4 inhibitorok (a legtöbb proteáz inhibitor) csökkentik, a CYP3A4 induktorok (például az EFV) pedig fokozzák. Dózismódosításra van szükség, ha az MVC-t bizonyos proteázgátlókkal (300 mg BD-ről 150 mg BD-re csökkentve) vagy EFV-vel (300 mg BD-ről 600 mg BD-re növelve) adják együtt. A proteázgátlóról (PI) való átálláskor a PI gyorsan kiürül, így nincs szükség időközi dózismódosításra. Az EFV azonban lassan ürül, és néhány napig kimutatható koncentrációban maradhat, és a gyógyszer abbahagyása után még egy ideig továbbra is indukálhatja a CYP3A4-et. Ezért, ha EFV-ről MVC-re váltunk, akkor várható, hogy az EFV befolyásolhatja az MVC-koncentrációt egy ideig az átállás után. Nem világos, hogy az EFV indukáló hatása mennyi ideig fennmarad a gyógyszer abbahagyása után. Lényeges, hogy az EFV indukáló hatása szubterápiás MVC-koncentrációkat eredményezhet (ha az MVC-t közvetlenül az efavirenz után kezdik meg) a kezdeti terápia során. A terápiás alatti gyógyszerkoncentrációk virológiai sikertelenséggel és rezisztencia kialakulásával járnak. Ezenkívül az MVC megemelt dózisának fenntartása az EFV indukciós hatásának megszűnése után nemkívánatos eseményekhez (például hipotenzióhoz) vezethet, ezért ebben a vizsgálatban a megnövelt dózist csak 2 hetes ideig tartják fenn.

Összefoglalva, bár az EFV-vel való együttadás során szükséges MVC dózismódosítások egyértelműek, az EFV-tartalmú kezelésről való áttéréskor az MVC helyes dózisa nem ismert.