PK Passer de l'éfavirenz au maraviroc chez les patients initialement supprimés sous un régime contenant de l'éfavirenz (SSAT033)

Le maraviroc (MVC) est un antagoniste du CCR5 qui empêche l'entrée du virus en bloquant la liaison du VIH à tropisme R5 au co-récepteur CCR5 de surface cellulaire. L'étude MERIT a comparé le MVC à l'EFV, chacun avec un squelette Combivir, en tant que traitement initial. L'utilisation d'une marge de non-infériorité de 10 % MVC n'était pas inférieure à l'EFV en utilisant le seuil de charge virale <400 copies/ml, mais n'a pas atteint la non-infériorité lorsqu'une analyse <50 copies/ml a été utilisée. Depuis que cette étude a été réalisée, un test de tropisme plus sensible est devenu systématiquement disponible et une nouvelle analyse des résultats MERIT a montré que certains des patients avec un virus apparent à tropisme R5 avaient en fait un virus non R5. Lorsque ces patients ont été exclus de l'analyse, MVC a atteint la non-infériorité par rapport à l'éfavirenz. Il convient de noter qu'une sous-analyse dans l'étude MERIT originale d'individus ayant une charge virale de base inférieure à 100 000 copies/ml n'a démontré qu'une petite différence numérique entre les receveurs de MVC et d'EFV, 69,6 % et 71,6 % atteignant respectivement une charge virale inférieure à 50 copies/ml. à 48 semaines. Les données récentes de l'étude MOTIVATE (une comparaison du maraviroc et du placebo avec un régime de base optimisé chez des patients prétraités) ont montré que geno2pheno (un algorithme génotypique pour l'estimation du tropisme) est aussi précis que Trofile (un test phénotypique) pour prédire la réponse au maraviroc. Dans les situations où les tests génotypiques et phénotypiques ont montré des résultats discordants, la réponse virologique était similaire à celle où les deux ont démontré un tropisme R5 concordant.

Il est important de noter que le MVC a été très bien toléré chez les patients naïfs de traitement et les patients déjà traités. Dans l'ensemble, des proportions similaires de sujets ont présenté des événements indésirables de grade 3/4 ; surtout, les taux de malignité étaient similaires dans les deux bras (4,4 % sous EFV et 2,8 % sous MVC). De manière générale, les événements indésirables individuels se sont produits à des fréquences similaires dans les deux bras, bien que les rêves anormaux, les étourdissements et les éruptions cutanées aient tous été moins fréquents sous MVC. De plus, les changements lipidiques médians étaient plus importants dans le bras EFV, en corrélation avec un risque prédit plus faible de maladie cardiovasculaire pour les receveurs de MVC.

Le maraviroc est un substrat de l'enzyme CYP3A4 ; par conséquent, son métabolisme est réduit par les inhibiteurs purs du CYP3A4 (la plupart des inhibiteurs de la protéase) et augmenté par les inducteurs du CYP3A4 (tels que l'EFV). Des ajustements de dose sont nécessaires lorsque le MVC est co-administré avec certains inhibiteurs de protéase (réduit de 300 mg BD à 150 mg BD) ou EFV (augmenté de 300 mg BD à 600 mg BD). Lors du passage d'un inhibiteur de protéase (IP), l'IP est éliminé rapidement de sorte qu'aucun ajustement de dose intermédiaire ne serait nécessaire. L'EFV, cependant, est éliminé lentement et peut rester à des concentrations détectables pendant plusieurs jours et peut continuer à induire le CYP3A4 pendant un certain temps après l'arrêt du médicament. Par conséquent, en cas de passage de l'EFV au MVC, on peut s'attendre à ce que l'EFV affecte les concentrations de MVC pendant un certain temps après le passage. La durée pendant laquelle l'effet inducteur de l'EFV persistera après l'arrêt du médicament n'est pas claire. Fondamentalement, l'effet inducteur de l'EFV pourrait entraîner des concentrations sous-thérapeutiques de MVC (si le MVC est commencé immédiatement après l'éfavirenz) pendant le traitement initial. Des concentrations sous-thérapeutiques de médicaments sont associées à un échec virologique et au développement d'une résistance. De plus, le maintien d'une dose élevée de MVC après la disparition de l'effet d'induction de l'EFV pourrait entraîner des événements indésirables (tels qu'une hypotension), d'où le fait que, dans cette étude, l'augmentation de la dose sera maintenue pendant une période de 2 semaines seulement.

En conclusion, bien que les ajustements de dose de MVC requis lors de la co-administration avec l'EFV soient clairs, la dose correcte de MVC lors du passage d'un régime contenant de l'EFV reste inconnue.