PK Byt Efavirenz till Maraviroc hos patienter som initialt undertryckts på en Efavirenz-innehållande behandling (SSAT033)

Maraviroc (MVC) är en CCR5-antagonist som förhindrar virusinträde och blockerar bindningen av R5-tropisk HIV till cellytans CCR5-coreceptor. MERIT-studien jämförde MVC med EFV, var och en med en Combivir-ryggrad, som initial terapi. Att använda en non-inferiority-marginal på 10 % MVC var inte sämre än EFV med <400 kopior/ml virusbelastningsgräns men lyckades inte nå non-inferiority när en <50 kopior/ml analys användes. Sedan denna studie utfördes har en mer känslig tropismanalys blivit rutinmässigt tillgänglig och en omanalys av MERIT-resultaten visade att några av patienterna med uppenbart R5-tropiskt virus faktiskt hade icke-R5-virus. När dessa patienter uteslöts från analysen uppnådde MVC non-inferiority jämfört med efavirenz. Notera att en delanalys i den ursprungliga MERIT-studien av individer med en baslinjevirusmängd under 100 000 kopior/ml visade endast en liten numerisk skillnad mellan MVC- och EFV-mottagare med 69,6 % respektive 71,6 % som uppnådde en virusmängd på mindre än 50 kopior/ml vid 48 veckor. Nya data från MOTIVATE-studien (en jämförelse av maraviroc och placebo med optimerad bakgrundsregim hos behandlingserfarna patienter) visade att geno2pheno (en genotypisk algoritm för tropismuppskattning) var lika exakt som Trofile (en fenotypisk analys) för att förutsäga respons på maraviroc. I situationer där det genotypiska och det fenotypiska testet visade disharmoniska resultat var virologisk respons liknande den där båda visade överensstämmande R5-tropism.

Viktigt är att MVC har tolererats mycket väl hos både behandlingsnaiva och behandlingserfarna patienter. Sammantaget upplevde liknande proportioner av försökspersoner grad 3/4 biverkningar; viktigare är att malignitetsfrekvensen var likartad i de två armarna (4,4 % på EFV och 2,8 % på MVC). I stort sett inträffade enskilda biverkningar med liknande frekvenser i de två armarna, även om onormala drömmar, yrsel och utslag alla var mindre vanliga på MVC. Dessutom var medianlipidförändringarna större i EFV-armen, vilket korrelerade med en lägre förväntad risk för kardiovaskulär sjukdom för MVC-mottagare.

Maraviroc är ett substrat för CYP3A4-enzymet; därför minskas dess metabolism av rena CYP3A4-hämmare (de flesta proteashämmare) och ökas av CYP3A4-inducerare (såsom EFV). Dosjusteringar krävs när MVC administreras samtidigt med vissa proteashämmare (reducerad från 300 mg BD till 150 mg BD) eller EFV (ökad från 300 mg BD till 600 mg BD). Vid byte från en proteashämmare (PI) elimineras PI snabbt så att ingen interimsdosjustering skulle behövas. EFV försvinner dock långsamt och kan förbli i detekterbara koncentrationer i flera dagar och kan fortsätta att inducera CYP3A4 under en tid efter avslutad medicinering. Om man byter från EFV till MVC kan det därför förväntas att EFV kan påverka MVC-koncentrationerna under en tid efter bytet. Hur lång tid som den inducerande effekten av EFV kommer att kvarstå efter att läkemedlet stoppats är oklart. Av avgörande betydelse kan den inducerande effekten av EFV resultera i subterapeutiska MVC-koncentrationer (om MVC startas omedelbart efter efavirenz) under initial behandling. Subterapeutiska läkemedelskoncentrationer är associerade med virologiskt misslyckande och utveckling av resistens. Dessutom kan bibehållande av en förhöjd dos av MVC efter att induktionseffekten av EFV har försvunnit resultera i biverkningar (såsom hypotoni), vilket innebär att den ökade dosen i denna studie kommer att bibehållas under endast en 2-veckorsperiod.

Sammanfattningsvis, även om MVC-dosjusteringar som krävs vid samtidig administrering med EFV är tydliga, förblir den korrekta dosen av MVC vid byte från en EFV-innehållande regim okänd.