PK Bytt Efavirenz til Maraviroc hos pasienter som først ble undertrykt på et regime som inneholder efavirenz (SSAT033)

Maraviroc (MVC) er en CCR5-antagonist som hindrer virusinntrengning og blokkerer bindingen av R5-tropisk HIV til celleoverflatens CCR5-koreseptor. MERIT-studien sammenlignet MVC med EFV, hver med en Combivir-ryggrad, som innledende behandling. Bruk av en non-inferiority margin på 10 % MVC var ikke dårligere enn EFV ved bruk av <400 kopier/ml virusbelastningsgrense, men klarte ikke å nå non-inferioritet når en <50 kopier/ml analyse ble brukt. Siden denne studien ble utført har en mer sensitiv tropismeanalyse blitt rutinemessig tilgjengelig og en re-analyse av MERIT-resultatene viste at noen av pasientene med tilsynelatende R5-tropisk virus faktisk hadde ikke-R5-virus. Når disse pasientene ble ekskludert fra analysen, oppnådde MVC ikke-inferioritet sammenlignet med efavirenz. En delanalyse i den originale MERIT-studien av individer med en baseline virusmengde under 100 000 kopier/ml viste bare en liten numerisk forskjell mellom MVC- og EFV-mottakere med henholdsvis 69,6 % og 71,6 % som oppnådde en virusmengde på mindre enn 50 kopier/ml ved 48 uker. Nyere data fra MOTIVATE-studien (en sammenligning av maraviroc og placebo med optimert bakgrunnsregime hos behandlingserfarne pasienter) viste at geno2pheno (en genotypisk algoritme for tropismeestimering) var like nøyaktig som Trofile (en fenotypisk analyse) når det gjelder å forutsi respons på maraviroc. I situasjoner der den genotypiske og fenotypiske testen viste uenige resultater var virologisk respons lik der begge viste samsvarende R5-tropisme.

Viktigere MVC har blitt veldig godt tolerert hos både behandlingsnaive og behandlingserfarne pasienter. Samlet sett opplevde tilsvarende andeler av forsøkspersoner grad 3/4 uønskede hendelser; viktigere var at malignitetsratene var like i de to armene (4,4 % på EFV og 2,8 % på MVC). Generelt forekom individuelle bivirkninger ved lignende frekvenser i de to armene, selv om unormale drømmer, svimmelhet og utslett alle var mindre vanlige på MVC. I tillegg var median lipidforandringer større i EFV-armen, og korrelerte med en lavere predikert risiko for kardiovaskulær sykdom for MVC-mottakere.

Maraviroc er et substrat for CYP3A4-enzymet; derfor reduseres metabolismen av rene CYP3A4-hemmere (de fleste proteasehemmere) og økes av CYP3A4-induktorer (som EFV). Dosejustering er nødvendig når MVC administreres samtidig med visse proteasehemmere (redusert fra 300 mg BD til 150 mg BD) eller EFV (økt fra 300 mg BD til 600 mg BD). Ved bytte fra en proteasehemmer (PI), elimineres PI raskt slik at ingen midlertidig dosejustering er nødvendig. EFV forsvinner imidlertid sakte og kan forbli i påvisbare konsentrasjoner i flere dager og kan fortsette å indusere CYP3A4 i noen tid etter at stoffet er avsluttet. Derfor, hvis du bytter fra EFV til MVC, kan det forventes at EFV kan påvirke MVC-konsentrasjonene i en periode etter byttet. Hvor lang tid den induserende effekten av EFV vil vedvare etter at stoffet er avsluttet, er uklart. Av avgjørende betydning kan den induserende effekten av EFV resultere i subterapeutiske MVC-konsentrasjoner (hvis MVC startes umiddelbart etter efavirenz) under initial behandling. Subterapeutiske legemiddelkonsentrasjoner er assosiert med virologisk svikt og utvikling av resistens. I tillegg kan opprettholdelse av en forhøyet dose av MVC etter at induksjonseffekten av EFV har forsvunnet føre til uønskede hendelser (som hypotensjon), derav det faktum at i denne studien vil økt dose opprettholdes kun i en periode på 2 uker.

Som konklusjon, mens MVC-dosejusteringer som kreves ved samtidig administrering med EFV er klare, er den riktige dosen av MVC ved bytte fra et EFV-holdig regime ukjent.