PK přepnutí efavirenzu na maraviroc u pacientů zpočátku potlačených režimem obsahujícím efavirenz (SSAT033)

Maravirok (MVC) je antagonista CCR5, který zabraňuje vstupu viru blokujícímu vazbu R5-tropního HIV na buněčný povrchový koreceptor CCR5. Studie MERIT porovnávala MVC s EFV, každý s páteří Combivir, jako počáteční terapii. Použití non-inferiority okraje 10% MVC bylo non-inferiorní než EFV s použitím cut-off virové zátěže <400 kopií/ml, ale nepodařilo se dosáhnout non-inferiority, když byla použita analýza <50 kopií/ml. Od té doby, co byla provedena tato studie, se stal běžně dostupný citlivější test tropismu a opětovná analýza výsledků MERIT ukázala, že někteří z pacientů se zjevným R5-tropním virem skutečně měli jiný než R5 virus. Když byli tito pacienti z analýzy vyloučeni, MVC dosáhlo non-inferiority ve srovnání s efavirenzem. Za zmínku stojí, že subanalýza v původní studii MERIT u jedinců s výchozí virovou náloží nižší než 100 000 kopií/ml prokázala pouze malý číselný rozdíl mezi příjemci MVC a EFV, přičemž 69,6 % a 71,6 % dosáhlo virové zátěže nižší než 50 kopií/ml. ve 48 týdnech. Nedávná data ze studie MOTIVATE (srovnání maraviroku a placeba s optimalizovaným základním režimem u již léčených pacientů) ukázala, že geno2pheno (genotypový algoritmus pro odhad tropismu) je stejně přesný jako Trofile (fenotypový test) při predikci odpovědi na maravirok. V situacích, kdy genotypový a fenotypový test ukázaly nesouhlasné výsledky, byla virologická odpověď podobná jako v případě, kdy oba prokázaly shodný R5-tropismus.

Důležité je, že MVC byl velmi dobře tolerován jak u dosud neléčených, tak u již léčených pacientů. Celkově podobný podíl subjektů zaznamenal nežádoucí příhody stupně 3/4; důležité je, že míra malignity byla v obou ramenech podobná (4,4 % na EFV a 2,8 % na MVC). Obecně se jednotlivé nežádoucí příhody vyskytovaly s podobnou frekvencí v obou ramenech, ačkoli abnormální sny, závratě a vyrážka byly u MVC méně časté. Medián změn lipidů byl navíc větší v rameni EFV, což koreluje s nižším předpokládaným rizikem kardiovaskulárního onemocnění u příjemců MVC.

Maravirok je substrátem enzymu CYP3A4; proto je jeho metabolismus snížen čistými inhibitory CYP3A4 (většina inhibitorů proteázy) a zvýšen induktory CYP3A4 (jako je EFV). Při současném podávání MVC s určitými inhibitory proteázy (snížené z 300 mg BD na 150 mg BD) nebo EFV (zvýšené z 300 mg BD na 600 mg BD) jsou nutné úpravy dávky. Při přechodu z inhibitoru proteázy (PI) je PI rychle odstraněn, takže není nutná žádná prozatímní úprava dávky. EFV se však odstraňuje pomalu a může zůstat v detekovatelných koncentracích několik dní a může pokračovat v indukci CYP3A4 ještě nějakou dobu po ukončení léčby. Při přechodu z EFV na MVC lze tedy očekávat, že EFV může ovlivnit koncentrace MVC po určitou dobu po přechodu. Doba, po kterou bude indukční účinek EFV přetrvávat po vysazení léku, není jasná. Rozhodující je, že indukční účinek EFV by mohl vést k subterapeutickým koncentracím MVC (pokud je MVC zahájena bezprostředně po efavirenzu) během počáteční léčby. Subterapeutické koncentrace léčiv jsou spojeny s virologickým selháním a rozvojem rezistence. Navíc udržování zvýšené dávky MVC po odeznění indukčního účinku EFV by mohlo vést k nežádoucím účinkům (jako je hypotenze), a proto v této studii bude zvýšená dávka udržována pouze po dobu 2 týdnů.

Závěrem lze říci, že zatímco úpravy dávky MVC požadované během současného podávání s EFV jsou jasné, správná dávka MVC při přechodu z režimu obsahujícího EFV zůstává neznámá.