PK Switch Efavirenz para Maraviroc em pacientes inicialmente suprimidos em um regime contendo efavirenz (SSAT033)

Maraviroc (MVC) é um antagonista CCR5 que impede a entrada do vírus, bloqueando a ligação do HIV R5-trópico ao co-receptor CCR5 da superfície celular. O Estudo MERIT comparou o MVC com o EFV, cada um com uma estrutura Combivir, como terapia inicial. O uso de uma margem de não inferioridade de 10% do MVC não foi inferior ao EFV usando o limite de carga viral <400 cópias/ml, mas falhou em alcançar a não inferioridade quando uma análise <50 cópias/ml foi usada. Desde que este estudo foi realizado, um ensaio de tropismo mais sensível tornou-se rotineiramente disponível e uma reanálise dos resultados do MERIT mostrou que alguns dos pacientes com aparente vírus R5-trópico na verdade tinham vírus não-R5. Quando esses pacientes foram excluídos da análise, o MVC alcançou a não inferioridade em comparação com o efavirenz. É digno de nota que uma subanálise no Estudo MERIT original de indivíduos com uma carga viral basal abaixo de 100.000 cópias/ml demonstrou apenas uma pequena diferença numérica entre os receptores de MVC e EFV com 69,6% e 71,6%, respectivamente, atingindo uma carga viral inferior a 50 cópias/ml às 48 semanas. Dados recentes do Estudo MOTIVATE (uma comparação de maraviroc e placebo com regime de base otimizado em pacientes com experiência em tratamento) mostraram que o geno2pheno (um algoritmo genotípico para estimativa de tropismo) é tão preciso quanto o Trofile (um ensaio fenotípico) na previsão da resposta ao maraviroc. Nas situações em que os testes genotípicos e fenotípicos mostraram resultados discordantes, a resposta virológica foi semelhante àquela em que ambos demonstraram tropismo R5 concordante.

É importante ressaltar que o MVC tem sido muito bem tolerado em pacientes virgens de tratamento e em pacientes experientes em tratamento. Proporções gerais semelhantes de indivíduos experimentaram eventos adversos de grau 3/4; mais importante, as taxas de malignidade foram semelhantes nos dois braços (4,4% em EFV e 2,8% em MVC). Em geral, eventos adversos individuais ocorreram em frequências semelhantes nos dois braços, embora sonhos anormais, tontura e erupção cutânea fossem menos comuns no MVC. Além disso, as alterações lipídicas medianas foram maiores no braço EFV, correlacionando-se com um menor risco previsto de doença cardiovascular para receptores de MVC.

Maraviroc é um substrato da enzima CYP3A4; portanto, seu metabolismo é reduzido por inibidores puros de CYP3A4 (a maioria dos inibidores de protease) e aumentado por indutores de CYP3A4 (como EFV). Ajustes de dose são necessários quando MVC é coadministrado com certos inibidores de protease (reduzido de 300mg BD para 150mg BD) ou EFV (aumentado de 300mg BD para 600mg BD). Ao mudar de um inibidor de protease (PI), o IP é eliminado rapidamente, de modo que nenhum ajuste de dose intermediário seja necessário. O EFV, no entanto, é eliminado lentamente e pode permanecer em concentrações detectáveis ​​por vários dias e pode continuar a induzir o CYP3A4 por algum tempo após a interrupção do medicamento. Portanto, se mudar de EFV para MVC, pode-se esperar que o EFV possa afetar as concentrações de MVC por um período de tempo após a mudança. O período de tempo em que o efeito indutor do EFV persistirá após a interrupção do medicamento não está claro. Crucialmente, o efeito indutor do EFV pode resultar em concentrações subterapêuticas de MVC (se o MVC for iniciado imediatamente após o efavirenz) durante a terapia inicial. As concentrações sub-terapêuticas do fármaco estão associadas à falha virológica e ao desenvolvimento de resistência. Além disso, manter uma dose elevada de MVC após o término do efeito de indução do EFV pode resultar em eventos adversos (como hipotensão), daí o fato de que, neste estudo, a dose aumentada será mantida por um período de apenas 2 semanas.

Em conclusão, embora os ajustes de dose de MVC necessários durante a coadministração com EFV sejam claros, a dose correta de MVC ao mudar de um regime contendo EFV permanece desconhecida.