Farmacokinetische switch van efavirenz naar maraviroc bij patiënten die in eerste instantie onderdrukt werden door een efavirenz-bevattend regime (SSAT033)

Maraviroc (MVC) is een CCR5-antagonist die voorkomt dat het virus binnendringt door de binding van R5-tropisch hiv aan de CCR5-coreceptor op het celoppervlak te blokkeren. De MERIT-studie vergeleek MVC met EFV, elk met een Combivir-ruggengraat, als initiële therapie. Het gebruik van een non-inferioriteitsmarge van 10% MVC was niet-inferieur aan EFV bij gebruik van de <400 kopieën/ml viral load cut-off, maar bereikte geen non-inferioriteit wanneer een analyse van <50 kopieën/ml werd gebruikt. Sinds deze studie is uitgevoerd, is er routinematig een gevoeligere tropisme-assay beschikbaar gekomen en een heranalyse van de MERIT-resultaten toonde aan dat sommige patiënten met duidelijk R5-troop virus in feite niet-R5-virus hadden. Wanneer deze patiënten werden uitgesloten van de analyse, bereikte MVC inderdaad non-inferioriteit in vergelijking met efavirenz. Merk op dat een subanalyse in de oorspronkelijke MERIT-studie van personen met een baseline viral load van minder dan 100.000 kopieën/ml slechts een klein numeriek verschil aantoonde tussen MVC- en EFV-ontvangers, waarbij respectievelijk 69,6% en 71,6% een viral load van minder dan 50 kopieën/ml bereikten. op 48 weken. Recente gegevens van de MOTIVATE-studie (een vergelijking van maraviroc en placebo met geoptimaliseerd achtergrondregime bij eerder behandelde patiënten) toonden aan dat geno2pheno (een genotypisch algoritme voor het schatten van tropisme) even nauwkeurig is als Trofile (een fenotypische assay) bij het voorspellen van de respons op maraviroc. In situaties waarin de genotypische en fenotypische test tegenstrijdige resultaten lieten zien, was de virologische respons vergelijkbaar met wanneer beide concordant R5-tropisme vertoonden.

Belangrijk is dat MVC zeer goed wordt verdragen door zowel niet eerder behandelde als eerder behandelde patiënten. Over het algemeen ondervonden vergelijkbare proporties van proefpersonen bijwerkingen van graad 3/4; belangrijk was dat de maligniteitspercentages vergelijkbaar waren in de twee armen (4,4% op EFV en 2,8% op MVC). Over het algemeen traden individuele bijwerkingen met vergelijkbare frequenties op in de twee armen, hoewel abnormale dromen, duizeligheid en huiduitslag allemaal minder vaak voorkwamen bij MVC. Bovendien waren de mediane lipidenveranderingen groter in de EFV-arm, wat correleert met een lager voorspeld risico op hart- en vaatziekten voor MVC-ontvangers.

Maraviroc is een substraat van het CYP3A4-enzym; daarom wordt het metabolisme ervan verminderd door zuivere CYP3A4-remmers (de meeste proteaseremmers) en verhoogd door CYP3A4-inductoren (zoals EFV). Dosisaanpassingen zijn vereist wanneer MVC gelijktijdig wordt toegediend met bepaalde proteaseremmers (verlaagd van 300 mg tweemaal daags naar 150 mg tweemaal daags) of EFV (verhoogd van 300 mg tweemaal daags naar 600 mg tweemaal daags). Bij het overschakelen van een proteaseremmer (PI) wordt de PI snel geklaard zodat er geen tussentijdse dosisaanpassing nodig is. EFV wordt echter langzaam geklaard en kan enkele dagen in detecteerbare concentraties blijven en kan CYP3A4 nog enige tijd blijven induceren nadat het medicijn is gestopt. Daarom kan worden verwacht dat EFV bij het overstappen van EFV naar MVC de MVC-concentraties gedurende een bepaalde periode na de overstap kan beïnvloeden. Hoe lang het inducerende effect van EFV aanhoudt na het stoppen van het medicijn, is onduidelijk. Cruciaal is dat het inducerende effect van EFV zou kunnen resulteren in subtherapeutische MVC-concentraties (als MVC direct na efavirenz wordt gestart) tijdens de initiële therapie. Subtherapeutische geneesmiddelconcentraties worden in verband gebracht met virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie. Bovendien kan het handhaven van een verhoogde dosis MVC nadat het inductie-effect van EFV is uitgewerkt, leiden tot bijwerkingen (zoals hypotensie), vandaar het feit dat in dit onderzoek de verhoogde dosis slechts gedurende een periode van 2 weken zal worden gehandhaafd.

Concluderend, hoewel de MVC-dosisaanpassingen die nodig zijn tijdens gelijktijdige toediening met EFV duidelijk zijn, blijft de juiste dosis MVC bij het overschakelen van een EFV-bevattend regime onbekend.