PK:n vaihtaminen efavirentsiin maravirokiksi potilailla, jotka ovat alun perin estetty efavirentsia sisältävällä hoito-ohjelmalla (SSAT033)

Maravirok (MVC) on CCR5-antagonisti, joka estää viruksen sisäänpääsyn estämällä R5-trooppisen HIV:n sitoutumisen solun pinnan CCR5-koreseptoriin. MERIT-tutkimuksessa verrattiin MVC:tä EFV:hen, joista jokaisessa oli Combivir-runko, alkuhoitona. Käytettäessä 10 %:n non-inferiority-marginaalia MVC ei ollut huonompi kuin EFV käyttämällä <400 kopiota/ml viruskuormituksen raja-arvoa, mutta ei saavuttanut non-inferiority-arvoa, kun käytettiin <50 kopiota/ml analyysiä. Tämän tutkimuksen suorittamisen jälkeen herkempi tropismimääritys on tullut rutiininomaisesti saataville, ja MERIT-tulosten uudelleenanalyysi osoitti, että joillakin potilailla, joilla oli ilmeinen R5-trooppinen virus, todella oli ei-R5-virus. Kun nämä potilaat suljettiin pois analyysistä, MVC ei saavuttanut huonompaa luokkaa efavirentsiin verrattuna. On huomattava, että alkuperäisen MERIT-tutkimuksen subanalyysi henkilöillä, joiden lähtötilanteen viruskuorma oli alle 100 000 kopiota/ml, osoitti vain pienen numeerisen eron MVC- ja EFV-saajien välillä: 69,6 % ja 71,6 % saivat viruskuorman alle 50 kopiota/ml. 48 viikon kohdalla. Viimeaikaiset tiedot MOTIVATE-tutkimuksesta (maravirokin ja lumelääkkeen vertailu optimoidun tausta-ohjelman kanssa hoitoa saaneilla potilailla) osoittivat geno2phenon (tropismin arvioinnin genotyyppialgoritmi) olevan yhtä tarkka kuin Trofile (fenotyyppimääritys) maravirokin vasteen ennustamisessa. Tilanteissa, joissa genotyyppi- ja fenotyyppitesti osoittivat ristiriitaisia ​​tuloksia, virologinen vaste oli samanlainen kuin silloin, kun molemmat osoittivat samanlaista R5-tropismia.

Tärkeää on, että MVC on siedetty erittäin hyvin sekä aiemmin hoitamattomilla että hoitoa saaneilla potilailla. Kaiken kaikkiaan samanlainen osuus koehenkilöistä koki asteen 3/4 haittavaikutuksia; mikä tärkeintä, pahanlaatuisten kasvainten määrä oli samanlainen molemmissa haaroissa (4,4 % EFV:ssä ja 2,8 % MVC:ssä). Yleisesti ottaen yksittäisiä haittatapahtumia esiintyi molemmissa käsissä samalla tiheydellä, vaikka epänormaalit unet, huimaus ja ihottuma olivat kaikki vähemmän yleisiä MVC:ssä. Lisäksi mediaanien lipidimuutokset olivat suurempia EFV-haarassa, mikä korreloi MVC-saajien alhaisemman ennustetun sydän- ja verisuonitautiriskin kanssa.

Maravirokki on CYP3A4-entsyymin substraatti; siksi puhtaat CYP3A4-estäjät (useimmat proteaasi-inhibiittorit) vähentävät sen metaboliaa ja CYP3A4-induktorit (kuten EFV) lisäävät sitä. Annosta on säädettävä, kun MVC:tä annetaan samanaikaisesti tiettyjen proteaasi-inhibiittorien kanssa (vähennetty 300 mg:sta BD:stä 150 mg:aan BD) tai EFV:n kanssa (lisätty 300 mg:sta BD:sta 600 mg:aan BD:tä). Kun proteaasi-inhibiittorista (PI) vaihdetaan, PI poistuu nopeasti niin, ettei väliaikaista annoksen muuttamista tarvita. EFV kuitenkin poistuu hitaasti ja voi pysyä havaittavissa olevissa pitoisuuksissa useita päiviä ja voi jatkaa CYP3A4:n indusoimista jonkin aikaa lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Siksi, jos vaihdetaan EFV:stä MVC:hen, voidaan odottaa, että EFV voi vaikuttaa MVC-pitoisuuksiin jonkin aikaa vaihdon jälkeen. On epäselvää, kuinka kauan EFV:n indusoiva vaikutus jatkuu lääkkeen lopettamisen jälkeen. Ratkaisevaa on, että EFV:n indusoiva vaikutus voi johtaa subterapeuttisiin MVC-pitoisuuksiin (jos MVC aloitetaan välittömästi efavirentsin jälkeen) hoidon alkuvaiheessa. Subterapeuttiset lääkepitoisuudet liittyvät virologiseen epäonnistumiseen ja resistenssin kehittymiseen. Lisäksi kohonneen MVC-annoksen ylläpitäminen sen jälkeen, kun EFV:n induktiovaikutus on lakannut, voi johtaa haittatapahtumiin (kuten hypotensioon), minkä vuoksi tässä tutkimuksessa nostettua annosta ylläpidetään vain 2 viikon ajan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka MVC:n annoksen muuttaminen, joka vaaditaan EFV:n kanssa annetun samanaikaisen annon aikana, on selvä, oikea MVC-annos EFV:tä sisältävästä hoito-ohjelmasta vaihdettaessa on edelleen tuntematon.