PK Passaggio da Efavirenz a Maraviroc in pazienti inizialmente soppressi con un regime contenente efavirenz (SSAT033)

Maraviroc (MVC) è un antagonista CCR5 che impedisce l'ingresso del virus bloccando il legame dell'HIV R5-tropico al co-recettore CCR5 della superficie cellulare. Lo studio MERIT ha confrontato MVC con EFV, ciascuno con un backbone Combivir, come terapia iniziale. Utilizzando un margine di non inferiorità del 10%, MVC era non inferiore a EFV utilizzando il cut-off della carica virale <400 copie/ml, ma non è riuscito a raggiungere la non inferiorità quando è stata utilizzata un'analisi <50 copie/ml. Da quando è stato eseguito questo studio, è diventato di routine disponibile un test del tropismo più sensibile e una nuova analisi dei risultati MERIT ha mostrato che alcuni dei pazienti con apparente virus R5-tropico avevano effettivamente un virus non R5. Quando questi pazienti sono stati esclusi dall'analisi, MVC ha raggiunto la non inferiorità rispetto a efavirenz. Da notare che una sottoanalisi nello studio MERIT originale di individui con una carica virale al basale inferiore a 100.000 copie/ml ha dimostrato solo una piccola differenza numerica tra i riceventi MVC ed EFV con rispettivamente il 69,6% e il 71,6% che hanno raggiunto una carica virale inferiore a 50 copie/ml a 48 settimane. Dati recenti dello studio MOTIVATE (un confronto tra maraviroc e placebo con regime di base ottimizzato in pazienti con esperienza di trattamento) hanno mostrato che geno2pheno (un algoritmo genotipico per la stima del tropismo) è accurato quanto Trofile (un test fenotipico) nel predire la risposta a maraviroc. Nelle situazioni in cui il test genotipico e fenotipico ha mostrato risultati discordanti, la risposta virologica è stata simile a quella in cui entrambi hanno dimostrato un tropismo R5 concordante.

È importante sottolineare che MVC è stato molto ben tollerato sia nei pazienti naïve al trattamento che in quelli con esperienza di trattamento. Nel complesso, proporzioni simili di soggetti hanno manifestato eventi avversi di grado 3/4; importante, i tassi di malignità erano simili nei due bracci (4,4% su EFV e 2,8% su MVC). In generale, gli eventi avversi individuali si sono verificati con frequenze simili nei due bracci, sebbene i sogni anormali, le vertigini e le eruzioni cutanee fossero tutti meno comuni su MVC. Inoltre, le variazioni mediane dei lipidi erano maggiori nel braccio EFV, in correlazione con un rischio previsto inferiore di malattie cardiovascolari per i riceventi MVC.

Maraviroc è un substrato dell'enzima CYP3A4; pertanto, il suo metabolismo è ridotto dagli inibitori puri del CYP3A4 (la maggior parte degli inibitori della proteasi) e aumentato dagli induttori del CYP3A4 (come EFV). Sono necessari aggiustamenti della dose quando MVC è co-somministrato con alcuni inibitori della proteasi (ridotto da 300 mg BD a 150 mg BD) o EFV (aumentato da 300 mg BD a 600 mg BD). Quando si passa da un inibitore della proteasi (PI), il PI viene eliminato rapidamente in modo tale che non sarebbe necessario alcun aggiustamento della dose provvisoria. L'EFV, tuttavia, viene eliminato lentamente e può rimanere a concentrazioni rilevabili per diversi giorni e può continuare a indurre il CYP3A4 per qualche tempo dopo l'interruzione del farmaco. Pertanto, se si passa da EFV a MVC, ci si può aspettare che EFV possa influenzare le concentrazioni di MVC per un periodo di tempo dopo il passaggio. Non è chiaro il periodo di tempo in cui persisterà l'effetto inducente dell'EFV dopo l'interruzione del farmaco. Fondamentalmente, l'effetto di induzione di EFV potrebbe determinare concentrazioni di MVC sub-terapeutiche (se MVC viene avviato immediatamente dopo efavirenz) durante la terapia iniziale. Concentrazioni sub-terapeutiche del farmaco sono associate a fallimento virologico e sviluppo di resistenza. Inoltre, il mantenimento di una dose elevata di MVC dopo che l'effetto di induzione di EFV è svanito potrebbe causare eventi avversi (come l'ipotensione), quindi il fatto che, in questo studio, la dose aumentata sarà mantenuta solo per un periodo di 2 settimane.

In conclusione, mentre gli aggiustamenti della dose di MVC richiesti durante la co-somministrazione con EFV sono chiari, la dose corretta di MVC quando si passa da un regime contenente EFV rimane sconosciuta.