Zamiana farmakokinetyki efawirenzu na marawirok u pacjentów początkowo z supresją w schemacie zawierającym efawirenz (SSAT033)

Marawirok (MVC) jest antagonistą CCR5, który zapobiega wnikaniu wirusa, blokując wiązanie R5-tropowego wirusa HIV z koreceptorem CCR5 na powierzchni komórki. W badaniu MERIT porównano MVC z EFV, każdy ze szkieletem Combivir, jako terapię początkową. Zastosowanie marginesu równoważności wynoszącego 10% MVC nie było gorsze od EFV przy wartości granicznej miana wirusa <400 kopii/ml, ale nie udało się osiągnąć równoważności, gdy zastosowano analizę <50 kopii/ml. Od czasu przeprowadzenia tego badania bardziej czuły test tropizmu stał się rutynowo dostępny, a ponowna analiza wyników MERIT wykazała, że ​​niektórzy pacjenci z widocznym wirusem R5-tropowym faktycznie mieli wirusa innego niż R5. Kiedy ci pacjenci zostali wykluczeni z analizy, MVC osiągnął równoważność w porównaniu z efawirenzem. Warto zauważyć, że subanaliza w oryginalnym badaniu MERIT obejmująca osoby z wyjściowym wiremią poniżej 100 000 kopii/ml wykazała jedynie niewielką różnicę liczbową między biorcami MVC i EFV, przy czym odpowiednio 69,6% i 71,6% osiągnęło miano wirusa mniejsze niż 50 kopii/ml w 48 tygodniu. Ostatnie dane z badania MOTIVATE (porównanie marawiroku i placebo ze zoptymalizowanym schematem podstawowym u pacjentów wcześniej leczonych) wykazały, że geno2pheno (algorytm genotypowy do szacowania tropizmu) jest równie dokładny jak Trofile (test fenotypowy) w przewidywaniu odpowiedzi na marawirok. W sytuacjach, w których testy genotypowe i fenotypowe wykazały niezgodność wyników, odpowiedź wirusologiczna była podobna do sytuacji, w której oba wykazały zgodny tropizm R5.

Co ważne, MVC był bardzo dobrze tolerowany zarówno przez pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i pacjentów leczonych wcześniej. Ogólnie u podobnego odsetka pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 3/4; co ważne, wskaźniki złośliwości były podobne w obu grupach (4,4% w grupie EFV i 2,8% w grupie MVC). Ogólnie rzecz biorąc, pojedyncze zdarzenia niepożądane występowały z podobną częstością w obu ramionach, chociaż nieprawidłowe sny, zawroty głowy i wysypka były mniej powszechne w MVC. Ponadto mediana zmian lipidów była większa w ramieniu EFV, korelując z niższym przewidywanym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych u biorców MVC.

Marawirok jest substratem enzymu CYP3A4; dlatego jego metabolizm jest zmniejszany przez czyste inhibitory CYP3A4 (większość inhibitorów proteazy) i zwiększany przez induktory CYP3A4 (takie jak EFV). Dostosowanie dawki jest wymagane, gdy MVC jest podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami proteazy (zmniejszona z 300 mg BD do 150 mg BD) lub EFV (zwiększona z 300 mg BD do 600 mg BD). Podczas zmiany z inhibitora proteazy (PI), PI jest szybko usuwany, tak że nie jest wymagana doraźna modyfikacja dawki. EFV jest jednak usuwany powoli i może pozostawać w wykrywalnym stężeniu przez kilka dni i może nadal indukować CYP3A4 przez pewien czas po odstawieniu leku. W związku z tym w przypadku zmiany EFV na MVC można oczekiwać, że EFV może wpływać na stężenia MVC przez pewien czas po zmianie. Długość czasu, przez jaki efekt indukujący EFV będzie się utrzymywał po zaprzestaniu przyjmowania leku, jest niejasny. Co najważniejsze, efekt indukujący EFV może skutkować subterapeutycznymi stężeniami MVC (jeśli MVC zostanie rozpoczęty bezpośrednio po efawirenzu) podczas początkowej terapii. Subterapeutyczne stężenia leku są związane z niepowodzeniem wirusologicznym i rozwojem oporności. Ponadto utrzymywanie podwyższonej dawki MVC po ustąpieniu efektu indukcji EFV może skutkować zdarzeniami niepożądanymi (takimi jak niedociśnienie), stąd fakt, że w tym badaniu zwiększona dawka będzie utrzymywana tylko przez okres 2 tygodni.

Podsumowując, chociaż dostosowanie dawki MVC wymagane podczas jednoczesnego podawania z EFV jest jasne, prawidłowa dawka MVC przy zmianie ze schematu zawierającego EFV pozostaje nieznana.