PK Skift Efavirenz til Maraviroc hos patienter, der oprindeligt blev undertrykt på en efavirenz-holdig behandling (SSAT033)

Maraviroc (MVC) er en CCR5-antagonist, der forhindrer virusindtrængning og blokerer bindingen af ​​R5-tropisk HIV til celleoverfladen CCR5-co-receptoren. MERIT-undersøgelsen sammenlignede MVC med EFV, hver med en Combivir-rygrad, som indledende behandling. Anvendelse af en non-inferioritetsmargin på 10 % MVC var ikke ringere end EFV ved brug af <400 kopier/ml virusbelastningsgrænsen, men nåede ikke non-inferioritet, når en <50 kopier/ml analyse blev brugt. Siden denne undersøgelse blev udført, er et mere følsomt tropismeassay blevet rutinemæssigt tilgængeligt, og en re-analyse af MERIT-resultaterne viste, at nogle af patienterne med tilsyneladende R5-tropisk virus faktisk havde ikke-R5-virus. Når disse patienter blev udelukket fra analysen, opnåede MVC non-inferioritet sammenlignet med efavirenz. Det skal bemærkes, at en delanalyse i det originale MERIT-studie af personer med en baseline virusmængde under 100.000 kopier/ml viste kun en lille numerisk forskel mellem MVC- og EFV-modtagere med henholdsvis 69,6 % og 71,6 %, der opnåede en viral belastning på mindre end 50 kopier/ml ved 48 uger. Nylige data fra MOTIVATE-undersøgelsen (en sammenligning af maraviroc og placebo med optimeret baggrundsregime hos behandlingserfarne patienter) viste, at geno2pheno (en genotypisk algoritme til tropismeestimering) var lige så nøjagtig som Trofile (en fænotypisk analyse) til at forudsige respons på maraviroc. I situationer, hvor den genotypiske og fænotypiske test viste uoverensstemmende resultater, svarede virologisk respons til, hvor begge viste konkordant R5-tropisme.

Det er vigtigt, at MVC er blevet meget veltolereret hos både behandlingsnaive og behandlingserfarne patienter. Samlet set ens andel af forsøgspersoner oplevede grad 3/4 bivirkninger; vigtigere var, at malignitetsraterne var ens i de to arme (4,4 % på EFV og 2,8 % på MVC). Overordnet set forekom individuelle bivirkninger med lignende frekvenser i de to arme, selvom unormale drømme, svimmelhed og udslæt alle var mindre almindelige på MVC. Derudover var mediane lipidændringer større i EFV-armen, hvilket korrelerede med en lavere forudsagt risiko for kardiovaskulær sygdom for MVC-modtagere.

Maraviroc er et substrat for CYP3A4-enzymet; derfor reduceres dets metabolisme af rene CYP3A4-hæmmere (de fleste proteasehæmmere) og øges af CYP3A4-inducere (såsom EFV). Dosisjustering er nødvendig, når MVC administreres sammen med visse proteasehæmmere (reduceret fra 300 mg BD til 150 mg BD) eller EFV (øget fra 300 mg BD til 600 mg BD). Når der skiftes fra en proteasehæmmer (PI), fjernes PI hurtigt, således at det ikke er nødvendigt med en midlertidig dosisjustering. EFV forsvinder dog langsomt og kan forblive ved påviselige koncentrationer i flere dage og kan fortsætte med at inducere CYP3A4 i nogen tid efter ophør med lægemidlet. Hvis der skiftes fra EFV til MVC, kan det derfor forventes, at EFV kan påvirke MVC-koncentrationerne i en periode efter skiftet. Det er uklart, hvor lang tid den inducerende virkning af EFV vil vare efter, at lægemidlet er stoppet. Det er afgørende, at den inducerende effekt af EFV kan resultere i subterapeutiske MVC-koncentrationer (hvis MVC startes umiddelbart efter efavirenz) under den indledende behandling. Subterapeutiske lægemiddelkoncentrationer er forbundet med virologisk svigt og udvikling af resistens. Desuden kan opretholdelse af en forhøjet dosis af MVC, efter at induktionseffekten af ​​EFV er aftaget, resultere i uønskede hændelser (såsom hypotension), og derfor vil den øgede dosis i denne undersøgelse kun blive opretholdt i en periode på 2 uger.

Som konklusion, mens MVC-dosisjusteringer, der kræves under samtidig administration med EFV, er klare, er den korrekte dosis af MVC ved skift fra et EFV-holdigt regime ukendt.