Alisertib con y sin rituximab en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Debe tener LNH de células B recidivante o refractario comprobado histológicamente de los siguientes subtipos de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS): linfoma folicular (FL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma linfoplasmocitario/macroglobulinemia de Waldenström (LPL/WM), linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de Burkitt (BL) y linfoma de células B con características inclasificables entre el linfoma de células grandes y el de Burkitt; alternativamente, los pacientes con linfoma no Hodgkin transformado (tNHL) recientemente diagnosticado y probado histológicamente son elegibles
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Al menos una terapia previa; los pacientes con tNHL recién diagnosticado son elegibles y no necesitan haber recibido terapia previa para el linfoma transformado o LNH indolente previo; se permite el trasplante autólogo previo de células madre
• Creatinina sérica =< 2,0 mg/dL
• Bilirrubina total dentro de los límites normales
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 1,5 x límite superior normal
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/μL
• Recuento de plaquetas >= 75.000/μL
• Recuperación a =< toxicidades de grado 1 asociadas con la terapia previa
• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• La mujer es posmenopáusica o esterilizada quirúrgicamente o está dispuesta a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio
• El sujeto masculino acepta usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de MLN8237
• Debe poder tomar medicamentos orales y mantener un ayuno según sea necesario durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de MLN8237

Criterio de exclusión:

• Mujeres embarazadas o en período de lactancia y mujeres en edad fértil que no deseen utilizar métodos anticonceptivos adecuados
• Pacientes con antecedentes de afectación del sistema nervioso central por linfoma
• Los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, hepatitis B o hepatitis C (activa o portadores) no son elegibles; esto incluye a todos los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C, antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos; Los pacientes previamente vacunados con anticuerpos de superficie de hepatitis B positivos son elegibles
• Es posible que no haya recibido terapia previa con un inhibidor de la quinasa Aurora
• Los pacientes elegibles y dispuestos a someterse a un trasplante autólogo de células madre con intención curativa en el momento de la inscripción no son elegibles; los pacientes refractarios a al menos 2 regímenes anteriores pueden inscribirse y proceder a un trasplante autólogo curativo si responden
• Pacientes que toman esteroides crónicos por afecciones no relacionadas (es decir, condiciones reumatológicas) no son elegibles si su dosis diaria total de esteroides es equivalente a más de 10 mg de prednisona
• Radioterapia a más del 25% de la médula ósea; toda la radiación pélvica se considera superior al 25%
• Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano
• Si corresponde, el paciente tiene neuropatía periférica >= grado 2 dentro de los 14 días antes de la inscripción
• Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario
• Los pacientes que reciben terapia diaria con inhibidores de la bomba de protones deben poder suspender el uso o solo requerir el uso de antiácidos o antagonistas del hidrógeno (H2) de manera intermitente; los pacientes que requieren la administración diaria de inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2 o enzimas pancreáticas no son elegibles; se permiten los usos intermitentes de antiácidos o antagonistas H2
• Infección sistémica que requiere terapia con antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción (excepto pacientes asintomáticos con marcapasos). con cambios en el electrocardiograma (ECG) que reflejan anomalías en la conducción secundarias al marcapasos); antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante
• El sujeto femenino está embarazada o amamantando; la confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en suero obtenido durante la selección; No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
• El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación 14 días antes de la inscripción
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que probablemente interfiera con la participación en este estudio clínico
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
• Tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN8237 y durante el estudio
• Los pacientes con un intervalo QT corregido (QTc) al inicio de > 450 milisegundos u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del QT o eventos arrítmicos (es decir, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia con potasio < 3,5 a pesar de la suplementación, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) deben ser excluido
• Se excluyen los pacientes que requieren el uso de un medicamento concomitante que puede prolongar el intervalo QT y que no pueden suspender el uso de este medicamento durante el período de estudio.