Alisertib con e senza rituximab nel trattamento di pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Deve avere NHL a cellule B recidivante o refrattario istologicamente provato dei seguenti sottotipi di classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS): linfoma follicolare (FL), linfoma a cellule del mantello (MCL), linfoma linfoplasmocitico/macroglobulinemia di Waldenström (LPL/WM), linfoma della zona marginale (MZL), linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma di Burkitt (BL) e linfoma a cellule B con caratteristiche non classificabili tra il linfoma di Burkitt e quello a grandi cellule; in alternativa, sono ammissibili i pazienti con linfoma non-Hodgkin trasformato (tNHL) istologicamente provato e di nuova diagnosi
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Almeno una terapia precedente; i pazienti con tNHL di nuova diagnosi sono idonei e non devono aver ricevuto una precedente terapia per il linfoma trasformato o un precedente NHL indolente; è consentito un precedente trapianto di cellule staminali autologhe
• Creatinina sierica =< 2,0 mg/dL
• Bilirubina totale nei limiti normali
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) = < 1,5 x limite superiore della norma
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/μL
• Conta piastrinica >= 75.000/μL
• Recupero a =< tossicità di grado 1 associate alla precedente terapia
• Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
• Il soggetto di sesso femminile è in post-menopausa o sterilizzato chirurgicamente o disposto a utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile (ad esempio, un contraccettivo ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza) per la durata dello studio
• Il soggetto di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante l'intero periodo di trattamento dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di MLN8237
• Deve essere in grado di assumere farmaci per via orale e mantenere un digiuno come richiesto per 2 ore prima e 1 ora dopo la somministrazione di MLN8237

Criteri di esclusione:

• Donne incinte o che allattano e donne in età fertile che non sono disposte a usare una contraccezione adeguata
• Pazienti con una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale da linfoma
• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto, epatite B o epatite C (attivi o portatori) non sono idonei; questo include tutti i pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi, antigene di superficie dell'epatite B o anticorpo centrale dell'epatite B; sono idonei i pazienti precedentemente vaccinati con anticorpi di superficie dell'epatite B positivi
• Potrebbe non aver ricevuto una precedente terapia con un inibitore della chinasi Aurora
• I pazienti idonei e disposti a sottoporsi a trapianto di cellule staminali autologhe con intento curativo al momento dell'arruolamento non sono idonei; i pazienti refrattari ad almeno 2 regimi precedenti possono iscriversi e procedere al trapianto autologo curativo se rispondono
• Pazienti che assumono steroidi cronici per condizioni non correlate (ad es. condizioni reumatologiche) non sono ammissibili se la loro dose giornaliera totale di steroidi è equivalente a più di 10 mg di prednisone
• Radioterapia a più del 25% del midollo osseo; l'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Se applicabile, il paziente ha >= neuropatia periferica di grado 2 entro 14 giorni prima dell'arruolamento
• Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare
• I pazienti che sono in terapia giornaliera con inibitori della pompa protonica devono essere in grado di interrompere l'uso o richiedere solo l'uso intermittente di antiacidi o antagonisti dell'idrogeno (H2); i pazienti che richiedono la somministrazione giornaliera di inibitori della pompa protonica, antagonisti H2 o enzimi pancreatici non sono idonei; sono consentiti usi intermittenti di antiacidi o antagonisti H2
• Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica endovenosa nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o altra infezione grave
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o con scompenso cardiaco di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva (ad eccezione dei pazienti asintomatici con pacemaker con alterazioni dell'elettrocardiogramma (ECG) che riflettono anomalie di conduzione secondarie al pacemaker); prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico
• Il soggetto di sesso femminile è in stato di gravidanza o allattamento; la conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza della β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening; il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente
• Il paziente ha ricevuto altri farmaci sperimentali con 14 giorni prima dell'arruolamento
• - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusi diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che modificherebbe l'assorbimento intestinale di farmaci orali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio
• Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, di un tumore maligno in situ o di carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa
• Trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni nei 14 giorni precedenti la prima dose di MLN8237 e durante lo studio
• I pazienti con un intervallo QT corretto (QTc) al basale > 450 millisecondi o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia con potassio < 3,5 nonostante l'integrazione, storia familiare di sindrome del QT lungo) devono essere escluso
• Sono esclusi i pazienti che richiedono l'uso di un farmaco concomitante che può prolungare l'intervallo QT e che non sono in grado di interrompere l'uso di questo farmaco durante il periodo di studio