Everolimus con y sin temozolomida en gliomas de bajo grado en adultos

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 años
• Puntuación de la escala de desempeño de Karnofsky (KPS) >= 60
• Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L, Plaquetas >= 100 x 10^9/L, hemoglobina >= 9,0 g/dL;
• Función hepática adecuada demostrada por: bilirrubina sérica total ≤ 2,0 mg/dl, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 2,5 veces el límite superior normal (LSN), índice internacional normalizado (INR) <= 2;
• Función renal adecuada: creatinina sérica <=1,5 x LSN;
• Colesterol sérico en ayunas <= 300 mg/dL O <= 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas <= 2,5x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después del inicio de la medicación hipolipemiante adecuada con una reducción confirmada de los valores de laboratorio dentro de los parámetros de elegibilidad;
• Consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento de detección.
• Glioma supratentorial de bajo grado comprobado histológicamente en el diagnóstico inicial; la patología debe haber sido revisada por neuropatología de la Universidad de California, San Francisco (UCSF). Los gliomas de grado bajo elegibles incluyen: astrocitoma, oligodendroglioma y oligoastrocitoma mixto. Se excluyen los astrocitomas pilocíticos.
• El tumor del paciente debe tener documentación de la presencia de una mutación de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) y/o isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2) de cualquier tipo.
• Los resultados del estado cromosómico 1p/19q y la prueba p-PRAS40 deben estar disponibles para permitir la selección del tratamiento.
• Enfermedad evaluable
• Debe comenzar el tratamiento dentro de los 120 días posteriores al procedimiento quirúrgico.

Criterio de exclusión:

• Sin tratamiento tumoral previo, excepto cirugía en el momento del diagnóstico, y debe haberse recuperado adecuadamente de la cirugía
• Intolerancia conocida o hipersensibilidad al everolimus u otros análogos de la rapamicina (p. sirolimus, temsirolimus) o a temozolomida
• Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción oral de everolimus o temozolomida
• Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c > 8,0% a pesar de una terapia adecuada. Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, se debe controlar de cerca la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético durante todo el ensayo y ajustarlo según sea necesario;
• Cualquier condición médica grave y/o no controlada, como: angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del inicio de everolimus, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa; insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association; infección activa (aguda o crónica) o grave no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica (es decir, virus de la hepatitis B cuantificable (ADN-VHB y/o antígeno de superficie de la hepatitis B positivo (HbsAg), virus de la hepatitis C cuantificable (ARN-VHC); función pulmonar gravemente afectada conocida (espirometría y capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) 50 % o menos de lo normal y saturación de O2 88% o menos en reposo con aire ambiente); diátesis hemorrágica activa;
• Tratamiento crónico con corticoides u otros agentes inmunosupresores. Se permiten los corticosteroides tópicos o inhalados, y se permite el tratamiento con dosis bajas de Decadron (<= 3 mg diarios);
• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH;
• Resultados positivos de la prueba serológica para la hepatitis B
• Resultado positivo de la prueba serológica para la hepatitis C
• Receptores de vacunas atenuadas vivas dentro de 1 semana del inicio del tratamiento y durante el estudio. Evite el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Los ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, bacilo de Calmette-Guerin (BCG), vacunas contra la fiebre amarilla, la varicela y la fiebre tifoidea TY21a;
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, con la excepción de: cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ de cuello uterino, útero o mama, a menos que la paciente haya estado libre de enfermedad durante >= 3 años;
• Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideren potencialmente poco confiables o que no podrán completar todo el estudio;
• Actualmente forma parte o ha participado en cualquier investigación clínica con un fármaco terapéutico en investigación dentro de 1 mes antes de la dosificación;
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes);
• Mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, que no están dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento.
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la aleatorización. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Pacientes masculinos cuya(s) pareja(s) sexual(es) sea(n) WOCBP que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado, durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento