Estudio de fase IIa de células T autólogas redirigidas diseñadas para contener anti-CD19 unido a TCRz y dominios de señalización 4 en pacientes con linfomas CD19+ en recaída o refractarios a la quimioterapia

Criterios de inclusión

• Se inscribirán sujetos masculinos o femeninos con linfomas de células B CD19+ sin opciones de tratamiento curativo disponibles (como SCT autólogo o alogénico) que tienen un pronóstico limitado (varios meses a <2 años de supervivencia) con las terapias disponibles actualmente. El estudio inscribirá a 51 sujetos evaluables de la siguiente manera:
• Linfoma CD19+

Sujetos de la cohorte A:

a. Linfoma folicular, previamente identificado como CD19+ i. Al menos 2 regímenes previos de quimioterapia o inmunoquimioterapia (sin incluir la terapia con anticuerpos monoclonales como agente único) ii. Serán elegibles los pacientes que progresen dentro de los 2 años posteriores a la terapia de segunda línea o superior. Por ejemplo, serán elegibles los pacientes que tengan una progresión del linfoma < 2 años después de la terapia de segunda línea o superior, pero que hayan respondido a su tratamiento más reciente (3ra línea o superior). Los pacientes pueden tener progresión, enfermedad estable o enfermedad que responda al momento de la inscripción.

iii. Los pacientes con antecedentes de transformación de células grandes son elegibles. b. Linfoma de células del manto, previamente identificado como CD19+ i. Más allá de la primera RC con enfermedad recidivante, enfermedad progresiva durante la combinación de quimioterapia y rituximab de primera línea, o enfermedad persistente después de la combinación de quimioterapia y rituximab de primera línea y no elegible o apropiado para SCT alogénico o autólogo convencional.

ii. Recaída después de SCT autólogo previo. C. Linfoma difuso de células B grandes, previamente identificado como CD19+ i. Enfermedad residual después de la terapia primaria y no elegible para SCT autólogo ii. Enfermedad recidivante o persistente después de un SCT autólogo previo iii. Más allá de la primera RC con enfermedad recidivante o persistente y no elegible o apropiado para SCT alogénico o autólogo convencional iv. Los pacientes con antecedentes de linfoma folicular o CLL/SLL son elegibles.

Sujetos de la cohorte B:

a. Linfoma difuso de células B grandes, previamente identificado como CD19+ CD19 i. Enfermedad residual después de la terapia primaria y no elegible para SCT autólogo ii. Enfermedad recidivante o persistente después de un SCT autólogo previo iii. Más allá de la primera RC con enfermedad recidivante o persistente y no elegible o apropiado para SCT alogénico o autólogo convencional iv. Los pacientes con antecedentes de linfoma folicular o CLL/SLL son elegibles.

v. Pacientes con enfermedad rica en linfocitos T/histiocitos confirmada por el informe patológico quirúrgico

Sujetos de la cohorte C:

a. Linfoma difuso de células B grandes, previamente identificado como CD19+ i. Enfermedad residual después de la terapia primaria y no elegible para SCT autólogo ii. Enfermedad recidivante o persistente después de un SCT autólogo previo iii. Más allá de la primera RC con enfermedad recidivante o persistente y no elegible o apropiado para SCT alogénico o autólogo convencional iv. Los pacientes con antecedentes de linfoma folicular o CLL/SLL son elegibles.

• Edad ≥18 años
• Creatinina < 1,6 mg/dL
• ALT/AST < 3 veces el límite superior de lo normal
• Bilirrubina <2,0 mg/dl, a menos que el sujeto tenga el síndrome de Gilbert (<3,0 mg/dl)
• Cualquier recaída después de un SCT autólogo previo hará que el paciente sea elegible independientemente de otra terapia previa.

• Los pacientes con enfermedad recidivante después de un SCT alogénico previo (mieloablativo o no mieloablativo) serán elegibles si cumplen con todos los demás criterios de inclusión y:

  1. No tienen EICH activa y no requieren inmunosupresión
  2. Son más de 6 meses desde el trasplante
• Enfermedad medible o evaluable según los "Criterios de respuesta revisados ​​para el linfoma maligno" (Cheson et al., J. Clin. Onc., 1999)108. Los pacientes en remisión completa sin evidencia de enfermedad no son elegibles.
• Estado funcional (ECOG) 0 o 1.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40 % confirmada por ECHO/MUGA
• Se da el consentimiento informado por escrito. Expansión exitosa de la prueba de células T (primeros 10 sujetos).

Criterio de exclusión

• Mujeres embarazadas o lactantes. Se desconoce la seguridad de esta terapia en niños nonatos. Las participantes femeninas del estudio con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al momento de la inscripción. Se realizará una prueba de embarazo en orina dentro de las 48 horas anteriores a la infusión.
• Infección activa no controlada.
• Infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
• Uso concurrente de esteroides sistémicos. El uso reciente o actual de esteroides inhalados no es excluyente. Para detalles adicionales sobre el uso de esteroides
• Cualquier trastorno médico activo no controlado que impida la participación como se describe.
• Incapacidad cardiovascular clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association (ver Anexo 1).
• infección por VIH
• Pacientes con compromiso activo del SNC por malignidad. Los pacientes con enfermedad previa del SNC que hayan sido tratados con eficacia serán elegibles siempre que el tratamiento haya sido > 4 semanas antes de la inscripción.
• Pacientes en remisión completa sin enfermedad evaluable.
• Pacientes con antecedentes conocidos o diagnóstico previo de neuritis óptica u otra enfermedad inmunológica o inflamatoria que afecte el sistema nervioso central.