Estudio de eficacia y seguridad en tumores neuroendocrinos de páncreas o intestino medio con progresión radiológica en tratamiento previo con Lanreotide Autogel® 120 mg (CLARINET FORTE)

EXPERIMENTAL: Lanreotida Autogel®

Una inyección subcutánea (SC) de lanreotida Autogel® 120 mg cada 14 días hasta la progresión de la enfermedad o muerte o toxicidad o tolerabilidad inaceptables.

Droga: Lanreotida autogel 120 mg

Mediana de supervivencia libre de progresión (PFS)

La SLP se definió como el tiempo desde la primera inyección de lanreotida Autogel® 120 mg cada 14 días hasta la progresión o muerte. La progresión de la enfermedad se evaluó mediante la evaluación de la respuesta tumoral según RECIST v1.0, cada 12 semanas, medida por una revisión central independiente utilizando la misma técnica de imagen (tomografía computarizada [CT] o resonancia magnética [MRI]) para cada sujeto durante todo el estudio . La mediana del tiempo de SLP se estimó utilizando el método de Kaplan Meier para cada cohorte.

Tiempo medio de progresión

El tiempo hasta la progresión se definió como el tiempo transcurrido desde la primera inyección de lanreotida Autogel® 120 mg cada 14 días hasta la progresión. La progresión de la enfermedad se evaluó mediante la evaluación de la respuesta tumoral según RECIST v1.0, cada 12 semanas, medida mediante una revisión central independiente que utilizó la misma técnica de imagen (tomografía computarizada o resonancia magnética) para cada sujeto durante todo el estudio. La mediana del tiempo hasta la progresión se estimó utilizando el método de Kaplan Meier para cada cohorte.

Porcentaje de sujetos vivos y sin progresión

El porcentaje de sujetos vivos y libres de progresión se evaluó a lo largo del estudio hasta la semana 60 para la cohorte panNET y la semana 96 para la cohorte de intestino medio. La progresión de la enfermedad se evaluó mediante la evaluación de la respuesta tumoral de acuerdo con RECIST v1.0, cada 12 semanas medida por una revisión central independiente utilizando la misma técnica de imagen (tomografía computarizada o resonancia magnética) para cada sujeto durante todo el estudio. El porcentaje de sujetos vivos y libres de progresión se estimó utilizando el método de Kaplan Meier para cada cohorte.

Sobrevivencia promedio

La supervivencia global se definió como el tiempo en meses desde la primera inyección de lanreotida Autogel® 120 mg cada 14 días hasta la muerte por cualquier causa. La mediana de supervivencia global se estimó utilizando el método de Kaplan Meier para cada cohorte.

Tasa de respuesta objetiva (ORR)

El ORR se definió como el porcentaje de sujetos que logran una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR) según los criterios RECIST v1.0. La ORR se evaluó cada 12 semanas y los resultados se presentan para cada cohorte.

Tasa de Control de Enfermedades (DCR)

La DCR se definió como el porcentaje de sujetos que lograron RC más PR más Enfermedad Estable (SD), evaluados según los criterios RECIST v1.0. Se presenta el DCR en las semanas 24 y 48 para cada cohorte.

Mejor tasa de respuesta general

La mejor respuesta global se definió como la mejor respuesta registrada desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, según la evaluación RECIST v1.0. El porcentaje de sujetos en cada categoría de respuesta y aquellos que no fueron evaluables (es decir, sin evaluación del tumor después del inicio del tratamiento del estudio) a lo largo del estudio se presentan para cada cohorte.

Duración media de la enfermedad estable

La mediana de duración de la SD fue el tiempo desde la primera inyección de lanreotida Autogel® 120 mg cada 14 días hasta la primera aparición de la EP según la evaluación central. La progresión de la enfermedad se evaluó mediante la evaluación de la respuesta tumoral según RECIST v1.0, cada 12 semanas, medida utilizando la misma técnica de imagen (tomografía computarizada o resonancia magnética) para cada sujeto durante todo el estudio. La mediana de la duración de la enfermedad estable se estimó utilizando el método de Kaplan Meier para cada cohorte.

Factores asociados con la SLP

Se utilizó un modelo univariado de riesgos proporcionales de Cox para evaluar si los siguientes factores estaban asociados con la SLP:

• Carga tumoral hepática: >25% versus referencia ≤25%
• Grado del tumor: Grado 2 versus Grado 1 de referencia,
• Cirugía previa del tumor primario: No versus referencia Sí,
• Índice de proliferación Ki67: ≥10% versus referencia <10%
• Duración del tratamiento con lanreotida Autogel® 120 mg cada 28 días por categoría: ≥valor medio versus referencia <valor medio,
• Edad por categoría: ≥65 años versus referencia <65 años,
• Tiempo desde el diagnóstico hasta el ingreso al estudio por categoría: ≥3 años versus referencia <3 años,
• Intervalo de tiempo entre las dos tomografías computarizadas (preselección/detección): ≥12 meses versus referencia <12 meses y
• Síntomas (diarrea o sofocos al inicio): No frente a la referencia Sí.

Se evaluó la importancia de cada factor en el modelo de Cox para la SLP de forma univariante.

Cambio medio desde el inicio en el número de deposiciones y episodios de rubor

El control de los síntomas se midió por el número total de deposiciones (diarrea) y episodios de sofocos durante los 7 días anteriores a la visita, informados oralmente por el sujeto al investigador. Se presenta para cada cohorte el cambio medio desde el valor inicial en el número de deposiciones y episodios de sofocos notificados en cada visita.

Cambio medio desde el inicio en la calidad de vida medido mediante EORTC, QLQ-C30 v3.0 (puntuación secundaria del estado de salud global)

Se instruyó a los sujetos para que completaran las 30 preguntas del cuestionario EORTC-QLQ-C30 v3.0 al inicio del estudio y cada 12 semanas durante todo el estudio.

La subpuntuación del estado de salud global se evaluó utilizando las últimas 2 preguntas que representaban la evaluación de la salud general y la calidad de vida del sujeto. Cada pregunta se codificó en una escala de 7 puntos (1=muy pobre a 7=excelente). La subpuntuación se transformó para variar de 0 a 100, con una puntuación alta para el estado de salud global que representa una calidad de vida alta. El cambio medio desde el inicio en el estado de salud global transformado se presenta para la visita de finalización del estudio/retiro temprano, con un cambio positivo que indica una mejora en la CdV.

Cambio medio desde el inicio en el cuestionario EQ-5D-5L v1.0 (Sistema descriptivo)

Se instruyó a los sujetos para que completaran el sistema descriptivo EQ-5D-5L al inicio del estudio y cada 12 semanas durante todo el estudio.

El sistema descriptivo EQ-5D-5L comprendió las siguientes 5 dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión. Cada dimensión tenía 5 niveles: sin problemas, problemas leves, problemas moderados, problemas severos, problemas extremos. Los estados de salud EQ-5D-5L, definidos por el sistema descriptivo EQ-5D-5L, se convirtieron en un valor de índice único con puntajes que van de 0 (sin problemas) a 1 (problemas extremos). El cambio medio desde el inicio al final del estudio/visita de retiro temprano se presenta con un cambio positivo desde el inicio en los valores del índice, lo que indica un empeoramiento de los síntomas.

Cambio medio desde el inicio en el cuestionario EQ-5D-5L v1.0 (VAS)

Se instruyó a los sujetos para que completaran el EQ-5D-5L VAS al inicio del estudio y cada 12 semanas durante todo el estudio. El EQ-5D-5L VAS registró la salud autoevaluada del sujeto en un VAS vertical que está numerado de 0 (peor estado de salud) a 100 (mejor estado de salud). El cambio medio desde el inicio al final del estudio/visita de retiro temprano se presenta con un cambio positivo en la EVA que indica una mejoría en los síntomas.

Cambio medio desde el inicio en el cuestionario QoL Tumor neuroendocrino gastrointestinal 21 (QLQ-GI.NET21; 2006)

Se pidió a los sujetos que completaran el módulo EORTC QLQ-GI.NET21 que constaba de 21 preguntas que usaban una escala de 4 puntos (1 = Nada, 2 = Un poco, 3 = Bastante, 4 = Mucho) para evaluar 3 escalas definidas de síntomas de múltiples ítems (efectos secundarios endocrinos, gastrointestinales y relacionados con el tratamiento), 2 síntomas de un solo ítem (dolor óseo/muscular y preocupación por la pérdida de peso), 2 escalas psicosociales (función social y preocupaciones relacionadas con la enfermedad) y otros 2 ítems únicos (sexualidad y comunicación). Las respuestas se convirtieron en una escala de calificación, con valores entre 0 y 100. Cada subpuntuación individual se transformó para variar de 0 a 100. El cambio medio desde el inicio al final del estudio/visita de retiro temprano se presenta con una puntuación más alta que representa más o peores problemas.

Cambio medio desde el inicio en biomarcadores tumorales no específicos

Se evaluaron biomarcadores de péptidos tumorales no específicos (cromogranina A [CgA], enolasa específica de neuronas [NSE] y ácido 5-hidroxiindolacético [5-HIAA] en plasma/urinario) en pacientes con páncreas e intestino medio al inicio y en la semana 12 y cada 12 semanas a partir de entonces. En todas las visitas programadas, excepto al inicio, el 5-HIAA urinario/plasmático solo se realizó en sujetos con síntomas del síndrome carcinoide (diarrea y/o enrojecimiento) o si el 5-HIAA urinario estaba elevado (por encima del límite superior normal [ULN]) en base. El cambio medio desde los valores iniciales se normalizó mediante el ULN (xULN) y se presenta para cada cohorte.

Cambio medio desde el inicio en biomarcadores tumorales específicos de PanNet: polipéptido pancreático, gastrina

Los biomarcadores de péptidos tumorales específicos de PanNET se evaluaron en sujetos con páncreas al inicio del estudio. Solo los biomarcadores tumorales que estaban por encima del rango normal al inicio del estudio se evaluaron cada 12 semanas a partir de entonces y al final de la visita del estudio. El cambio medio con respecto a los valores iniciales en picomoles/litro (pmol/L) se presenta para la visita al final del estudio.

Cambio medio desde el inicio en los biomarcadores tumorales específicos de PanNet: glucagón

Los biomarcadores de péptidos tumorales específicos de PanNET se evaluaron en sujetos con páncreas al inicio del estudio. Solo los biomarcadores tumorales que estaban por encima del rango normal al inicio del estudio se evaluaron cada 12 semanas a partir de entonces y al final de la visita del estudio. El cambio medio desde los valores iniciales en nanogramos (ng)/L se presenta para la visita de finalización del estudio.