Un estudio de la terapia de reemplazo de enzimas dirigida genéticamente para la insuficiencia cardíaca avanzada (CUPID-2b)

Criterios de inclusión:

A menos que se especifique lo contrario, la evaluación debe realizarse dentro de los 30 días anteriores a la administración del medicamento en investigación el Día 0, excepto como se indica en los Criterios de inclusión n.° 1 y 4. Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser elegibles para el estudio:

1. Anticuerpos neutralizantes AAV1 negativos (NAb) (título <1:2 o equívoco) dentro de los 90 días posteriores a la selección.
2. 18-80 años de edad, inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.

3. IC sistólica crónica por miocardiopatía isquémica o no isquémica. Los sujetos con miocardiopatía isquémica deben tener al menos un vaso coronario principal con flujo de grado 3 Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI). Si un sujeto no se ha sometido a una angiografía coronaria en un plazo de 2 meses, este criterio puede evaluarse después de que el sujeto sea aleatorizado y se someta a una angiografía justo antes de la infusión planificada del medicamento en investigación.

   1. Se excluye la miocardiopatía hipertrófica.
   2. Las miocardiopatías tóxicas y alcohólicas están permitidas siempre que se haya eliminado la exposición a la toxina o al alcohol y haya transcurrido un límite suficiente para descartar la recuperación espontánea.
4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤35 % en cualquier momento durante la ventana de 60 días anterior a la administración del medicamento en investigación.
5. Diagnóstico de IC de clase II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) durante un mínimo de 90 días antes de la selección.

6. Terapia de IC optimizada, máxima e individualizada de acuerdo con las directrices prácticas del Colegio Americano de Cardiología (ACC)/Asociación Americana del Corazón (AHA) y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (directrices de IC de ACC/AHA/ESC) y actualizado de vez en cuando:

   1. Terapia médica según sea apropiado para el sujeto individual, incluidos diuréticos orales, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (o bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) si es intolerante a la ECA) y, según se tolere, betabloqueante en dosis aprobadas como se indica en el prospecto respectivo . La elección del bloqueador beta se limita a los aprobados para la insuficiencia cardíaca en todos los países participantes (bisoprolol, carvedilol o succinato de metoprolol de liberación sostenida). A menos que esté contraindicado o no se tolere, se debe considerar la adición de un antagonista de la aldosterona en ausencia de hiperpotasemia y disfunción renal significativa y de acuerdo con los estándares en evolución; la decisión final queda a discreción del investigador. La dosificación de los medicamentos anteriores debe ser estable durante un mínimo de 30 días antes de la selección, aunque se permite aumentar o disminuir la titulación de los diuréticos, según lo indique el médico. La inscripción de cualquier sujeto con cualquier desviación de esta combinación debe ser aprobada previamente por el monitor médico.
   2. La terapia de resincronización, si está clínicamente indicada de acuerdo con las pautas de HF de ACC/AHA/ESC, debe haberse implantado al menos 6 meses antes de la selección.
   3. El desfibrilador cardioversor implantable (ICD), si está clínicamente indicado de acuerdo con las pautas ACC/AHA/ESC HF, debe haber sido implantado un mínimo de 30 días antes de la selección.
   4. La rehabilitación cardíaca debe ser coherente con la Guía de práctica clínica de la Agencia para la política de atención médica y la investigación, Número 17, Rehabilitación cardíaca. Esto no implica que el candidato potencial deba estar inscrito en un programa de rehabilitación cardíaca en el momento de la selección o en el futuro.
7. Todas las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa antes de la administración del medicamento en investigación y aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (definidos como anticonceptivos orales o inyectables, dispositivos intrauterinos, esterilización quirúrgica o una combinación de preservativo y espermicida) o limitar las relaciones sexuales. actividad a la pareja vasectomizada durante 3 meses después de la administración del medicamento en investigación. Los hombres capaces de engendrar un hijo deben estar de acuerdo en usar anticonceptivos de barrera (combinación de un condón y espermicida) o limitar la actividad a una pareja posmenopáusica, esterilizada quirúrgicamente o que practique anticonceptivos, durante 3 meses después de la administración del medicamento en investigación.
8. Capacidad para comprender y cumplir con los requisitos del estudio, como se demuestra al proporcionar un formulario de consentimiento informado por escrito firmado y un formulario de divulgación de información médica.

9. Presencia de al menos uno de los siguientes factores de riesgo:

   1. Hospitalización por insuficiencia cardíaca dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o en lugar de hospitalización, al menos 2 intervenciones ambulatorias para el tratamiento previsto de los signos y síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (p. ej., diuréticos intravenosos, ultrafiltración periférica)
   2. Péptido natriurético N-terminal pro-tipo B (NT-proBNP) >1200 pg/mL (BNP >225 pg/mL) dentro de los 30 días posteriores a la selección; si el sujeto tiene fibrilación auricular, NT-proBNP >1600 pg/mL (BNP >275 pg/mL) dentro de los 30 días previos a la selección
10. Solo en Alemania: médicamente indicado para angiografía de diagnóstico a discreción del médico.

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Cualquier terapia intravenosa (IV) con inotrópicos positivos, vasodilatadores o diuréticos dentro de los 30 días anteriores a la selección.
2. Miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía obstructiva, miocarditis aguda, enfermedad pericárdica, amiloidosis, miocardiopatía infiltrativa, enfermedad tiroidea no corregida o aneurisma del VI discreto.
3. Cirugía cardíaca, intervención coronaria percutánea (PCI) o valvuloplastia dentro de los 30 días anteriores a la selección.
4. Infarto de miocardio (MI) (p. ej., MI con elevación del ST [STEMI] o no STEMI grande) dentro de los 90 días anteriores a la selección. Los no STEMI grandes se definirán > 3 veces el límite superior normal (ULN) para la creatinina quinasa (CK)-MB o > 5 veces el ULN para la troponina.
5. Trasplante de corazón previo, cirugía de reducción del ventrículo izquierdo (LVRS), cardiomioplastia, dispositivo de restricción pasiva (p. ej., dispositivo de soporte cardíaco CorCap™), dispositivo de asistencia del ventrículo izquierdo (LVAD) implantado quirúrgicamente o derivación cardíaca.
6. Probable necesidad de un trasplante de corazón inmediato o implante de LVAD debido a la inestabilidad hemodinámica.
7. El injerto de bypass de arteria coronaria (CABG) anterior no se considera ideal para su inclusión en el estudio; sin embargo, un candidato potencial puede ser revisado caso por caso. Idealmente, el orificio del injerto debe ser fácil de enganchar con un catéter y el injerto debe perfundir una cantidad significativa de miocardio potencialmente viable.
8. Hipersensibilidad conocida a los agentes de contraste utilizados para la angiografía; antecedentes o probable necesidad de pretratamiento con esteroides en dosis altas antes de la angiografía con contraste.
9. Significativa, en opinión del investigador, estenosis luminal de la coronaria principal izquierda u ostial derecha.
10. Pruebas de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST], fosfatasa alcalina) >3x ULN dentro de los 30 días anteriores a la administración del medicamento en investigación o enfermedad hepática intrínseca conocida (p. ej., cirrosis, hepatitis B crónica o infección por el virus de la hepatitis C ).
11. Necesidad actual o probable de hemodiálisis dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción o tasa de filtración glomerular (TFG) actual ≤20 ml/minuto/1,73 m ^ 2 estimado por el cálculo de la Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD).
12. Diátesis hemorrágica o trombocitopenia definida como recuento de plaquetas <50.000 plaquetas/μL.
13. Anemia definida como hemoglobina <9 g/dL, siempre que no haya evidencia de sangrado.
14. Estado seropositivo conocido para el SIDA o el VIH, o un diagnóstico previo de inmunodeficiencia con un recuento absoluto de neutrófilos <1000 células/mm^3.
15. Diagnóstico o tratamiento de cualquier tipo de cáncer que no sea carcinoma de células basales en los últimos 5 años. (El historial médico anterior de cáncer no es excluyente siempre que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante al menos 5 años desde el momento del diagnóstico y tratamiento).
16. Participación previa en un estudio de transferencia de genes; sin embargo, si el estudio no fue cegado o existe documentación de que el sujeto fue aleatorizado al grupo de control con placebo y no recibió el agente de transferencia génica activa, el sujeto puede ser considerado para este estudio.
17. Recibir una intervención en investigación o participar en otro estudio clínico dentro de los 30 días o dentro de las 5 vidas medias de la administración del fármaco en investigación antes de la selección. Se puede hacer una excepción si el individuo está inscrito en un estudio observacional no terapéutico (registro) o en la parte observacional de un estudio terapéutico donde la autoridad patrocinadora autoriza la inscripción.
18. Embarazada o en periodo de lactancia.
19. Historial reciente de enfermedad psiquiátrica, incluido el abuso de drogas o alcohol, que probablemente afecte, en opinión del investigador, la capacidad del sujeto para cumplir con los procedimientos establecidos por el protocolo.
20. Otras condiciones médicas concurrentes que, si bien no están explícitamente excluidas por el protocolo, podrían poner en peligro la seguridad del sujeto o los objetivos del estudio.