Tetraclorhidrato de trientina (TETA 4HCL) para el tratamiento de la enfermedad de Wilson

Criterios de inclusión:

1. El paciente puede proporcionar y ha proporcionado un consentimiento informado por escrito.
2. Se ha obtenido documentación escrita de acuerdo con los requisitos de privacidad locales y del país correspondiente, cuando corresponda, que incluye: Para sitios de EE. UU.: Autorización para el uso y divulgación de información de estudios de investigación de salud y para sitios de la UE: Consentimiento de protección de datos
3. Hombre o mujer, ≥ 18 y ≤ 75 años de edad en el momento del consentimiento
4. El paciente tiene un diagnóstico de enfermedad de Wilson, según lo definido por una puntuación de Leipzig previa o actual de ≥ 4
5. La enfermedad de Wilson del paciente es clínicamente estable, en opinión del investigador, y está en tratamiento con penicilamina durante al menos 1 año (52 semanas) antes de la visita de selección/inscripción
6. El paciente recibe una dosis y un régimen estables de penicilamina durante al menos 4 meses (16 semanas) antes de la visita de selección/inscripción (otros tratamientos prescritos para la enfermedad de Wilson no están permitidos durante este estudio)
7. No hay necesidad anticipada de que el paciente requiera terapias farmacológicas adicionales además de la medicación del estudio, incluida la terapia de zinc recetada, para el control de los niveles de cobre durante el estudio.
8. El paciente debe estar dispuesto a mantener una dieta estable durante todo el estudio y evitar alimentos con alto contenido de cobre, incluido el Período de referencia de penicilamina
9. Paciente considerado apto para recibir terapia tanto con TETA 4HCl como con penicilamina administrada dos veces al día
10. Pruebas de laboratorio central negativas para VIH y hepatitis viral (los resultados estarán disponibles después del inicio del período de prueba)
11. Para pacientes mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en orina negativa (en la visita de selección/inscripción y antes de la aleatorización)
12. Para mujeres en edad fértil, uso de una forma confiable de anticonceptivo

13. Se considera que el paciente puede completar los requisitos del estudio y asistir a las visitas del estudio, en opinión del investigador.

    Criterios de inclusión adicionales tras la recepción de los resultados del laboratorio de detección

14. El paciente está adecuadamente controlado y tolera la terapia con penicilamina según lo definido por el cumplimiento de todo lo siguiente: a. Nivel sérico de cobre no unido a ceruloplasmina (NCC) entre ≥ 25 y ≤ 150 μg/L* b. Excreción de cobre en orina de 24 horas entre ≥ 100 y ≤ 900 μg/24 horas* c. Alanina transaminasa (ALT) < 2 veces el límite superior de lo normal* d. No hay otros hallazgos clínicos o de laboratorio que impidan la continuación de la terapia de mantenimiento, en opinión del investigador.

    * Basado en los resultados de las muestras de la visita de selección/inscripción para las cuales se pueden tomar dentro de ± 7 días de la visita. El resultado debe estar dentro de los límites de cuantificación del ensayo para la muestra. Los rangos en μmol de cobre son de 0,40 a 2,38 μmol/L para NCC y de 1,59 a 14,29 para la excreción de cobre en orina de 24 horas (usando la división por 63 del valor en μg según Walshe, 2011). En el caso de que uno o más de los valores de laboratorio anteriores estén fuera del rango especificado, se puede repetir, incluso en las visitas de la Semana 4 y la Semana 8.

    Criterios de inclusión adicionales en la visita de la semana 12 (final del período inicial de penicilamina) y antes de la aleatorización

15. El paciente está adecuadamente controlado y tolera la terapia con penicilamina según lo definido por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

    1. Nivel sérico de cobre no unido a ceruloplasmina (NCC) entre ≥ 25 y ≤ 150 μg/L*
    2. Excreción de cobre en orina de 24 horas entre ≥ 100 y ≤ 900 μg/24 horas**
    3. Alanina transaminasa (ALT) < 2 veces el límite superior de lo normal*

    4. No hay otros hallazgos clínicos o de laboratorio que impidan la continuación de la terapia de mantenimiento, en opinión del investigador.

       • Basado en valores de laboratorio de la visita de la Semana 8; ** Basado en el valor de laboratorio de la visita de la semana 4, ya que no se realiza de forma rutinaria en la visita de la semana 8; sin embargo, también puede basarse en el valor de la visita de la semana 8 si se realizó una excreción urinaria de cobre repetida (no programada) en esta visita. El resultado debe estar dentro de los límites de cuantificación del ensayo para la muestra. Los rangos en μmol de cobre son de 0,40 a 2,38 μmol/L para NCC y de 1,59 a 14,29 para la excreción de cobre en orina de 24 horas (usando la división por 63 del valor en μg según Walshe, 2011). En caso de que uno o más de los valores de laboratorio anteriores queden fuera del rango especificado, se puede repetir. Los valores repetidos deben estar disponibles antes de la aleatorización en la Semana 12 y, si se encuentran dentro del rango especificado, el paciente puede continuar con la aleatorización. Si un paciente no cumple con este criterio adicional al final del Período de referencia de penicilamina, el paciente puede volver al inicio del período inicial, es decir, Día 1 (pero solo una vez). También se requiere una prueba de embarazo en orina negativa antes de la aleatorización para mujeres en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. El paciente se encuentra en la fase de 'des-cobre' del tratamiento de la enfermedad de Wilson, en opinión del investigador

2. Evidencia del paciente de enfermedad hepática no controlada, que incluye pero no se limita a:

   1. Puntuación de Nazer modificada de > 4 (es posible que el resultado no esté disponible hasta después del inicio del período de ejecución, ya que se basa en los resultados de laboratorio*)
   2. cirrosis descompensada
   3. anemia hemolítica aguda
   4. hepatitis aguda
   5. malignidad hepática
   6. evidencia de insuficiencia hepática aguda
3. La causa de la enfermedad hepática del paciente se debe a otra afección, en opinión del investigador
4. El paciente tiene anemia severa definida como hemoglobina de ≤ 9 g/dL (el resultado estará disponible después del inicio del período de preinclusión*)
5. El paciente ha experimentado una hemorragia gastrointestinal en los 6 meses (24 semanas) anteriores a la visita de selección/inscripción
6. El paciente tiene insuficiencia renal definida como un aclaramiento de creatinina de ≤ 30 ml/min (el resultado puede no estar disponible hasta después del inicio del período de preinclusión*), o el paciente tiene nefritis o síndrome nefrótico, según la opinión del investigador.
7. El paciente tiene una enfermedad neurológica que impide tragar la medicación del estudio (p. ej., requiere una sonda de alimentación nasogástrica) o requiere atención médica intensiva como paciente hospitalizado
8. El paciente actualmente está tomando medicamentos que contienen trientina para el control de la enfermedad de Wilson o los ha tomado dentro de los 4 meses (16 semanas) de la visita de selección/inscripción
9. El paciente está recibiendo actualmente una terapia de zinc recetada para el control de la enfermedad de Wilson o la ha tomado dentro de los 4 meses (16 semanas) de la visita de selección/inscripción
10. El paciente está tomando cualquiera de las siguientes terapias concomitantes: terapia con oro, terapia antipalúdica, medicamentos citotóxicos, oxifenbutazona, fenilbutazona
11. El paciente tiene intolerancia, alergia o sensibilidad conocidas a la penicilamina (que no está controlada) o al TETA 4HCl, incluido cualquier componente del medicamento del estudio.
12. Para pacientes mujeres en edad fértil, que planean un embarazo durante el período de estudio o que están amamantando actualmente
13. Para pacientes mujeres en edad fértil, que no pueden o no quieren usar un método anticonceptivo confiable durante todo el estudio
14. El paciente está participando actualmente en otro estudio terapéutico, o ha participado anteriormente en un estudio terapéutico dentro de los 30 días posteriores a la visita de selección/inscripción (o más, si los requisitos locales así lo especifican)
15. El paciente tiene cualquier condición o en cualquier situación que, en opinión del investigador, pone al paciente en un riesgo significativo, podría confundir los resultados del estudio o podría interferir significativamente con la participación del paciente en el estudio.