Asociación de Radioquimioterapia e Inmunoterapia para el tratamiento del cáncer de esófago irresecable (ARION)

Criterios de inclusión:

1. Carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma de esófago comprobado histológicamente,
2. Enfermedad irresecable debido a consideraciones anatómicas o condición médica (paciente no apto para el procedimiento quirúrgico),
3. Presencia de al menos una lesión medible >10 mm con tomografía computarizada helicoidal,
4. Ningún tratamiento previo para la patología investigada, incluida la quimioterapia o la radioterapia antes del estudio, excepto la radioterapia anterior fuera de campo, recibida para el tratamiento de otro tumor primario considerado en remisión, en los últimos 5 años.
5. Edad ≥18 años,
6. Estado funcional de la OMS <2 (es decir, 0 o 1),
7. Peso corporal >35 kg,
8. Esperanza de vida de al menos 12 semanas,

9. Datos de laboratorio de hematología adecuados dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización

   1. Neutrófilos absolutos >1,5 x 109/L
   2. Plaquetas >100 x 109/L
   3. Hemoglobina ≥9 g/dL,

10. Datos de laboratorio de bioquímica adecuados dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización

    1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN)
    2. Transaminasas ≤2,5 x LSN
    3. Fosfatasas alcalinas ≤5 x LSN,
    4. Depuración de creatinina (CL) medida >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault,
    5. Glucemia ≤1,5 ​​x LSN
    6. Colesterolemia ≤7,30 mmol/L,
    7. Albúmina >28 g/L
11. Datos de laboratorio de hemostasia adecuados dentro de los 7 días previos a la aleatorización: tiempo de protrombina (PT) dentro del rango normal,
12. Valores adecuados para los niveles de calcio, potasio y magnesio medidos dentro de los 7 días previos a la aleatorización,
13. Las mujeres deben ser posmenopáusicas o estar dispuestas a aceptar el uso de un régimen anticonceptivo eficaz durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizar el estudio. Todas las mujeres no menopáusicas deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 h anteriores a la aleatorización. Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el período de tratamiento y al menos 6 meses después de finalizar el estudio, especialmente después de la última dosis de tratamiento con oxaliplatino.
14. Los pacientes deben haber dado su consentimiento para el estudio firmando y fechando un formulario de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específico del estudio.
15. Paciente afiliado a un régimen de seguridad social.
16. Uracilemia < 16 ng/ml
17. Volumen espiratorio forzado (FEV) > 1 litro o > 50 % del valor teórico

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con otro PD-1, PD-L1 incluido durvalumab o inhibidor de CTLA-4
2. Enfermedad metástica,
3. Los pacientes no deben recibir la vacuna viva 30 días antes del fármaco del estudio.
4. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando
5. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, diabetes, hipertensión, insuficiencia pulmonar, enfermedades renales o hepáticas crónicas, úlcera péptica activa o gastritis, hemorragia activa, diátesis... (lista no exhaustiva),

6. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, como:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado ≥2 de la New York Heart Association [NYHA]), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <50 % según lo determinado por escaneo de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO), o hipertensión arterial no controlada definida por presión arterial >140/100 mmHg en reposo (promedio de 3 lecturas consecutivas),
   2. Antecedentes o evidencia actual de arritmias cardíacas clínicamente significativas, fibrilación auricular y/o anomalías de la conducción, p. síndrome de QT largo congénito, bloqueo AV completo/de alto grado,
   3. Síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria [CABG], angioplastia coronaria o colocación de stent), <3 meses antes de la selección,
   4. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia.
7. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera administración de durvalumab (excepción: se permiten corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente, así como esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, tomografía computarizada premedicación) - Se permiten esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos,

8. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Pacientes con vitíligo o alopecia
   2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estabilizados con terapia de reemplazo hormonal
   3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
9. Inmunodeficiencia primaria conocida o VIH activo,
10. Paciente con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (Uracilemia ≥ 16 ng/ml, la prueba debe realizarse para todos los pacientes antes de la administración de 5-FU)*,
11. Hepatitis viral activa o crónica conocida o antecedentes de cualquier tipo de hepatitis en los últimos 6 meses indicados por una prueba de anticuerpos HBS positiva para el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis B o la hepatitis C (anticuerpos del VHC),
12. Antecedentes de trasplante de órganos que requieran el uso de medicamentos inmunosupresores, incluido el trasplante alogénico de células madre
13. Antecedentes de tuberculosis activa o enfermedad latente susceptible de reactivación,
14. Neumonitis actual o enfermedad pulmonar intersticial,
15. Otras neoplasias malignas invasivas dentro de los 2 años anteriores a la entrada en el estudio, excepto aquellas tratadas solo con terapia quirúrgica,
16. Antecedentes de reacciones alérgicas graves o hipersensibilidad a cualquier alérgeno desconocido o a cualquier componente del fármaco del estudio (consulte la IB de durvalumab, sección 5.5.1.11).
17. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) refractario a los corticosteroides previo,
18. Fístulas eso-traqueales o eso-bronquiales,
19. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
20. Toxicidades de grado ≥1 de cualquier terapia previa,
21. Neuropatía sensorial periférica con deterioro funcional
22. Infección grave que requiere tratamiento antibiótico parenteral
23. Pacientes tratados con sorivudina o análogos como brivudina
24. Pacientes tratados con fenitoína para la profilaxis
25. Participación en otro ensayo terapéutico dentro de los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio,
26. Pacientes privados de libertad o bajo tutela,
27. Pacientes incapaces de adherirse al protocolo por razones geográficas, sociales o psicológicas.