Associazione di radiochemioterapia e immunoterapia per il trattamento del carcinoma esofageo non resecabile (ARION)

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma dell'esofago accertato istologicamente,
2. Malattia non resecabile a causa di considerazioni anatomiche o condizioni mediche (paziente non idoneo alla procedura chirurgica),
3. Presenza di almeno una lesione misurabile >10 mm con scansione TC spirale,
4. Nessuna precedente terapia per patologia indagata inclusa la chemioterapia o la radioterapia prima dello studio, ad eccezione della radioterapia anteriore fuori campo, ricevuta per il trattamento di un altro tumore primario considerato in remissione, negli ultimi 5 anni,
5. Età ≥18 anni,
6. Stato delle prestazioni dell'OMS <2 (ovvero 0 o 1),
7. Peso corporeo >35 kg,
8. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane,

9. Adeguati dati di laboratorio di ematologia entro i 7 giorni prima della randomizzazione

   1. Neutrofili assoluti >1,5 x 109/L
   2. Piastrine >100 x 109/L
   3. Emoglobina ≥9 g/dL,

10. Adeguati dati di laboratorio di biochimica entro i 7 giorni precedenti la randomizzazione

    1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN)
    2. Transaminasi ≤2,5 x ULN
    3. Fosfatasi alcaline ≤5 x ULN,
    4. Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault,
    5. Glicemia ≤1,5 ​​x ULN
    6. Colesterolemia ≤7,30 mmol/L,
    7. Albumina >28 g/L
11. Adeguati dati di laboratorio sull'emostasi entro 7 giorni prima della randomizzazione: tempo di protrombina (PT) entro il range normale,
12. Valori adeguati per i livelli di calcio, potassio e magnesio misurati entro 7 giorni prima della randomizzazione,
13. Le donne devono essere in post-menopausa o disposte ad accettare l'uso di un regime contraccettivo efficace durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine dello studio. Tutte le donne non in menopausa devono avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima della randomizzazione. Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il periodo di trattamento e almeno 6 mesi dopo la fine dello studio, in particolare dopo l'ultima dose di trattamento con oxaliplatino.
14. I pazienti devono aver fornito il consenso per lo studio firmando e datando un modulo di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici dello studio,
15. Paziente iscritto a regime previdenziale.
16. Uracilemia < 16 ng/ml
17. Volume espiratorio forzato (FEV) > 1 litro o > 50% del valore teorico

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un altro PD-1, PD-L1 incluso durvalumab o inibitore CTLA-4
2. malattia metastatica,
3. I pazienti non devono ricevere vaccino vivo 30 giorni prima del farmaco oggetto dello studio
4. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento
5. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, diabete, ipertensione, insufficienza polmonare, malattie renali o epatiche croniche, ulcera peptica attiva o gastrite, sanguinamento attivo, diatesi... (elenco non esaustivo),

6. Malattia cardiaca clinicamente significativa o funzione cardiaca compromessa, come:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado ≥2 della New York Heart Association [NYHA]), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato mediante scansione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) o ipertensione arteriosa incontrollata definita per pressione arteriosa >140/100 mmHg a riposo (media di 3 letture consecutive),
   2. Anamnesi o evidenza attuale di aritmie cardiache clinicamente significative, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione, ad es. sindrome del QT lungo congenita, blocco AV di alto grado/completo,
   3. Sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico (CABG), angioplastica coronarica o stent), <3 mesi prima dello screening,
   4. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia.
7. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima somministrazione di durvalumab (eccezione: sono consentiti corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalenti, nonché steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione) - Sono consentiti steroidi topici, inalatori, nasali e oftalmici,

8. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Pazienti con vitiligine o alopecia
   2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabilizzati con terapia ormonale sostitutiva
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
9. Immunodeficienza primaria nota o HIV attivo,
10. Pazienti con deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (Uracilemia ≥ 16 ng/ml, il test deve essere eseguito per tutti i pazienti prima della somministrazione di 5-FU)* ,
11. Epatite virale attiva o cronica nota o storia di qualsiasi tipo di epatite negli ultimi 6 mesi indicata dal test positivo per gli anticorpi HBS per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite B o dell'epatite C (anticorpo HCV),
12. Storia di trapianto di organi che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori, incluso il trapianto di cellule staminali allogeniche
13. Storia di tubercolosi attiva o malattia latente in grado di riattivarsi,
14. Polmonite in atto o malattia polmonare interstiziale,
15. Altri tumori maligni invasivi entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di quelli trattati solo con terapia chirurgica,
16. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o ipersensibilità a qualsiasi allergene sconosciuto o qualsiasi componente del farmaco in studio (fare riferimento alla sezione IB di durvalumab, sezione 5.5.1.11).
17. Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato refrattario ai corticosteroidi (irAE),
18. Fistole eso-tracheali o eso-bronchiali,
19. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
20. Tossicità di grado ≥1 da qualsiasi terapia precedente,
21. Neuropatia sensoriale periferica con compromissione funzionale
22. Infezione grave che richiede trattamento antibiotico parenterale
23. Pazienti trattati con sorivudina o analoghi come brivudina
24. Pazienti trattati con fenitoina per la profilassi
25. Partecipazione a un altro studio terapeutico entro i 30 giorni precedenti l'inclusione nello studio,
26. Pazienti privati ​​della libertà o sotto tutela,
27. Pazienti impossibilitati ad aderire al protocollo per motivi geografici, sociali o psicologici.