Estudio CAVE-2 GOIM: un estudio clínico de la combinación de avelumab más cetuximab como estrategia de reexposición

Criterios de inclusión:

1. Firmar el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo que no sea parte del manejo estándar del paciente.
2. Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años.
3. Diagnóstico histológicamente probado de adenocarcinoma colorrectal.
4. Diagnóstico de enfermedad metastásica.
5. RAS (NRAS y KRAS exon 2,3 y 4) y BRAF wild-type en biopsia líquida en cribado (según NGS, Foundation/Roche).
6. Eficacia de un tratamiento de primera línea que contiene cetuximab con una respuesta importante lograda (es decir, respuesta completa o parcial según criterios RECIST v1.1).
7. Recibió una terapia de segunda línea.
8. Más de 4 meses desde la última dosis de cetuximab administrada en primera línea de tratamiento antes de la aleatorización.
9. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.
10. ECOG PS de 0 a 1 en la entrada de prueba.
11. Esperanza de vida estimada de más de 12 semanas.
12. Función hematológica adecuada definida por recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,5 × 109/L con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, recuento de linfocitos ≥ 0,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L, y hemoglobina ≥ 9 g/dl (puede haber sido transfundida).
13. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (LSN) y niveles de AST y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN para todos los sujetos o niveles de AST y ALT ≤ 5 x ULN (para sujetos con enfermedad metastásica documentada al hígado).
14. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado > 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local).
15. Anticoncepción eficaz para sujetos masculinos y femeninos durante todo el estudio y durante al menos 2 meses después de la última administración del tratamiento del estudio si existe el riesgo de concepción (Nota: Se desconocen los efectos del fármaco del ensayo en el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil potencial y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz, definido como 2 métodos de barrera, o 1 método de barrera con un espermicida, un dispositivo intrauterino o el uso de un anticonceptivo oral femenino. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este ensayo, se debe informar inmediatamente al médico tratante).
16. Sin inmunoterapia previa

Criterio de exclusión:

1. Cualquier contraindicación para cetuximab y/o avelumab.
2. Antecedentes pasados ​​o actuales de neoplasias malignas distintas del carcinoma colorrectal, a excepción del carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel tratado curativamente o el carcinoma in situ del cuello uterino.
3. El embarazo.
4. Amamantamiento.
5. Participación en un estudio clínico o tratamiento farmacológico experimental dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.

6. Los sujetos que reciben agentes inmunosupresores (como esteroides) por cualquier motivo, deben dejar de tomar estos medicamentos antes de iniciar el tratamiento de prueba, con la excepción de:

   • Sujetos con insuficiencia suprarrenal, que pueden continuar con los corticosteroides a una dosis de reemplazo fisiológica, equivalente a ≤ 10 mg de prednisona al día
   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos,
   • Inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
   • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

7. Todos los sujetos con metástasis cerebrales, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

   • Las metástasis cerebrales han sido tratadas localmente.
   • Ausencia de síntomas neurológicos en curso relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales)
8. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre

9. Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

   • Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido
   • Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)

10. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:

    • Son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
    • Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o equivalente de prednisona por día.
    • Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
    • Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
11. La administración previa o en curso de esteroides sistémicos para el tratamiento de un fenómeno alérgico agudo es aceptable siempre que se anticipe que la administración de esteroides se completará en 14 días, o que la dosis diaria después de 14 días será ≤ 10 mg por día. de prednisona equivalente.
12. Hipersensibilidad grave conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v 5 Grado ≥ 3), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma).
13. Antecedentes de hipersensibilidad al polisorbato 80 que condujo a una toxicidad inaceptable que requirió la interrupción del tratamiento.
14. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de Grado > 1 NCI-CTCAE v 5.0.
15. Abuso conocido de alcohol o drogas.
16. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (<6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association Class ≥ II ), o arritmia cardíaca grave no controlada que requiera medicación.
17. Antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa u ojo seco severo. Dado que el uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo de queratitis y ulceración, no se recomienda.
18. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves, como colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria, fibrosis pulmonar o afecciones psiquiátricas, incluidas ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
19. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y cetuximab y durante el tratamiento, excepto para la administración de vacunas inactivadas (es decir, vacuna antigripal inactivada)
20. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.