TIP en pacientes afectados por TNBC metastásico (TIP)

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) se define por la ausencia del receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PgR) y la expresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en las células cancerosas. Los TNBC representan el 15-20% de todos los cánceres de mama (CM)1. Se caracteriza por un peor pronóstico, mayor riesgo de metástasis a órganos vitales y una relativa falta de diana terapéutica si se compara con otros subtipos de CM2. Por lo tanto, la identificación de nuevos objetivos moleculares y estrategias terapéuticas es una necesidad crítica tanto en el entorno temprano como metastásico. TNBC parece ser más inmunogénico en comparación con otros BC6. La inmunoterapia ha cambiado recientemente el panorama de las opciones terapéuticas en TNBC. Ensayos clínicos recientes han demostrado un beneficio clínico significativo en pacientes con TNBC metastásico tratados con una combinación de quimioterapia y agentes anti PD-1.11-12-13-14-15 En particular, los resultados del ensayo IMPASSION 130 mostraron un beneficio significativo tanto en la supervivencia libre de progresión (PFS) como en la supervivencia general (OS) en pacientes con PD-L1 positivo (PD-L1+) tratados con una combinación de atezolizumab y nab-paclitaxel.20 Sin embargo, aproximadamente el 70 % de los pacientes con PD-L1+ experimentaron una progresión de la enfermedad después de un año y aproximadamente el 50 % estaba vivo a los 2 años. Además, no se han observado diferencias en el punto final de supervivencia en la población PD-L1 negativa (PD-L1-), con un aumento de la toxicidad y los costos relacionados con la adición de un inhibidor de punto de control. Por tanto, la identificación de nuevos biomarcadores además de PD-L1 y la combinación de varios biomarcadores en un perfil con mayor capacidad predictiva se considera un área de necesidad clínica urgente. Se ha demostrado que algunas características relacionadas con la inmunidad que pueden identificarse en el microambiente tumoral son factores pronósticos y predictivos independientes: TIL, PD-L1, CD73.

1. Los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) controlan la progresión clínica de varios tipos de cáncer7. El cáncer de mama con niveles más altos de células T citotóxicas CD8+ infiltrantes se ha asociado con una mejor supervivencia de los pacientes8. Además, los niveles altos de TIL CD8+ estromales (sTIL) se correlacionan con una mayor probabilidad de pCR9. El análisis no solo cuantitativo, sino también cualitativo de los TIL es un área de investigación prometedora. Algunos estudios sugieren que los diferentes subtipos de TIL pueden tener un papel opuesto en el microambiente tumoral, lo que permite la inducción de activadores inmunitarios (p. CD8+) o ambiente inmunosupresor (es FOXP3+)8-9-10.
2. La interacción entre la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y su ligando (PD-L1) representa uno de los principales mecanismos de escape inmunitario y una diana terapéutica para diversas neoplasias malignas13-14. La interacción PD-1/PD-L1 atenúa la activación de los linfocitos y promueve el desarrollo y la función de las células T reguladoras, lo que permite terminar la respuesta inmune15. En el cáncer de mama, el papel pronóstico del eje PD-1/PD-L1 aún es incierto con datos limitados y contrastantes. La positividad de PD-L1 (≥1%) en células inmunes (CI) es el umbral clínico más utilizado, según los resultados del ensayo IMPASSION 130.18-24
3. Recientemente, CD73 ha sido identificado como una posible diana inmunosupresora molecular adicional en el cáncer de mama triple negativo28. CD73 se expresa en la superficie de células tumorales, células estromales y células inmunológicas. Al aumentar los niveles extracelulares de monofosfato de adenosina, CD73 suprime las respuestas inmunitarias. Se ha encontrado que CD73 se sobreexpresa en varios tipos de cánceres humanos y se ha asociado con un mal pronóstico29-30-31. En particular, Loi et al demostraron que la alta expresión de CD73 se asocia con mal pronóstico en TNBC y con una baja tasa de respuesta patológica completa32.

Definimos un perfil inmunológico tisular positivo (TIP+) como la presencia simultánea de TILs≥50%, CD73≤40% y PD-L1≥1%. Cualquier otra combinación se definió como TIP negativa (TIP-). En conclusión, evaluaremos la asociación entre TIP y los resultados clínicos (ORR, PFS, OS).