TIP bei Patienten mit metastasiertem TNBC (TIP)

Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) wird durch das Fehlen der Expression von Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PgR) und humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) auf Krebszellen definiert. TNBCs machen 15-20 % aller Brustkrebserkrankungen (BC) aus.1 Es ist gekennzeichnet durch eine schlechtere Prognose, ein erhöhtes Metastasierungsrisiko in lebenswichtige Organe und einen relativen Mangel an therapeutischem Angriffspunkt im Vergleich zu anderen BC-Subtypen.2 Daher ist die Identifizierung neuer molekularer Ziele und therapeutischer Strategien sowohl im frühen als auch im metastasierten Setting von entscheidender Bedeutung. TNBC scheint im Vergleich zu anderen BC6 stärker immunogen zu sein. Die Immuntherapie hat kürzlich die Landschaft der therapeutischen Optionen bei TNBC verändert. Jüngste klinische Studien haben einen signifikanten klinischen Nutzen bei Patienten mit metastasiertem TNBC gezeigt, die mit einer Kombination aus Chemotherapie und Anti-PD-1-Mitteln behandelt wurden.11-12-13-14-15 Insbesondere die Ergebnisse der Studie IMPASSION 130 zeigten einen signifikanten Vorteil sowohl beim progressionsfreien Überleben (PFS) als auch beim Gesamtüberleben (OS) bei PD-L1-positiven (PD-L1+) Patienten, die mit einer Kombination aus Atezolizumab und nab-Paclitaxel behandelt wurden.20 Bei etwa 70 % der PD-L1+-Patienten kam es jedoch nach einem Jahr zu einer Krankheitsprogression, und etwa 50 % waren nach 2 Jahren noch am Leben. Darüber hinaus wurde kein Unterschied beim Überlebensendpunkt in der PD-L1-negativen (PD-L1-) Population festgestellt, mit einem Anstieg der Toxizität und der Kosten im Zusammenhang mit der Zugabe eines Checkpoint-Inhibitors. Daher wird die Identifizierung neuer Biomarker zusätzlich zu PD-L1 und die Kombination mehrerer Biomarker in einem Profil mit höherer Vorhersagekraft als Bereich dringenden klinischen Bedarfs angesehen. Einige immunbezogene Merkmale, die in der Tumormikroumgebung identifiziert werden können, haben sich als unabhängige prognostische und prädiktive Faktoren erwiesen: TILs, PD-L1, CD73.

1. Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) kontrollieren den klinischen Verlauf verschiedener Krebsarten7. Brustkrebs mit höheren Konzentrationen infiltrierender zytotoxischer CD8+-T-Zellen wurde mit einem besseren Überleben der Patienten in Verbindung gebracht8. Darüber hinaus korrelieren hohe Werte von stromalen CD8+ TILs (sTILs) mit einer höheren Wahrscheinlichkeit von pCR9. Nicht nur die quantitative, sondern auch die qualitative Analyse von TILs ist ein vielversprechendes Forschungsgebiet. Einige Studien deuten darauf hin, dass verschiedene Subtypen von TILs eine entgegengesetzte Rolle in der Tumormikroumgebung spielen können, was die Induktion sowohl immunaktivierender (z. CD8+) oder immunsuppressive (zB FOXP3+) Umgebung8-9-10.
2. Die Wechselwirkung zwischen dem programmierten Zelltodprotein 1 (PD-1) und seinem Liganden (PD-L1) stellt einen der Hauptmechanismen der Immunflucht dar und ist ein therapeutisches Ziel für mehrere bösartige Erkrankungen13-14. Die PD-1/PD-L1-Interaktion dämpft die Lymphozytenaktivierung und fördert die T-regulatorische Zellentwicklung und -funktion, wodurch die Immunantwort beendet werden kann15. Bei Brustkrebs ist die prognostische Rolle der PD-1/PD-L1-Achse aufgrund begrenzter und gegensätzlicher Daten noch ungewiss. PD-L1-Positivität (≥1 %) auf Immunzellen (IC) ist laut den Ergebnissen der Studie IMPASSION 130 der klinisch am häufigsten verwendete Schwellenwert.18-24
3. Kürzlich wurde CD73 als mögliches weiteres molekulares immunsuppressives Ziel bei dreifach negativem Brustkrebs identifiziert28. CD73 wird auf der Oberfläche von Tumorzellen, Stromazellen und immunologischen Zellen exprimiert. Durch die Erhöhung der extrazellulären Konzentrationen von Adenosinmonophosphat unterdrückt CD73 Immunantworten. Es wurde festgestellt, dass CD73 bei mehreren Krebsarten beim Menschen überexprimiert wird und mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht wird29-30-31. Insbesondere Loi et al. zeigten, dass eine hohe CD73-Expression mit einer schlechten Prognose bei TNBC und einer niedrigen Rate an pathologischer vollständiger Remission verbunden ist32.

Wir definierten ein positives Gewebeimmunprofil (TIP+) als das gleichzeitige Vorhandensein von TILs≥50 %, CD73≤40 % und PD-L1≥1 %. Jede andere Kombination wurde als TIP-negativ (TIP-) definiert. Abschließend werden wir den Zusammenhang zwischen TIP und klinischen Ergebnissen (ORR, PFS, OS) bewerten.