Estudio para evaluar la eficacia y seguridad de romosozumab frente a bisfosfonatos en niños y adolescentes con osteogénesis imperfecta

Criterios de inclusión:

• El participante ha proporcionado su consentimiento/asentimiento informado antes del inicio de cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.

O

• El representante legalmente autorizado del participante ha dado su consentimiento informado cuando el participante es legalmente demasiado joven para dar su consentimiento informado y el participante ha dado su consentimiento por escrito basado en las normas y/o directrices locales antes de que se inicie cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
• Niños y adolescentes ambulatorios de sexo masculino y femenino, de 5 a <18 años, incluidos los ambulatorios con asistencia según se define en la población pediátrica con osteogénesis imperfecta (OI).

• Diagnóstico clínico de OI, definido como un historial clínico compatible con OI tipo I, III o IV determinado por la presencia del fenotipo esperado (los ejemplos incluyen: forma facial, voz, esclerótica azul, dentinogénesis imperfecta, características radiográficas típicas, patrón de fractura) y falta de características adicionales no relacionadas con la OI tipo I, III o IV (p. ej., ceguera, retraso mental, neuropatía y craneosinostosis).

  o Si es familiar, también debe ser autosómico dominante.

• Cumple al menos uno de los siguientes:

  • 3 o más fracturas en los 2 años anteriores, o
  • 1 o más fracturas no vertebrales en los 2 años anteriores y al menos 1 fractura vertebral prevalente, o
  • 2 o más fracturas vertebrales prevalentes.
• Z-score de columna lumbar de ≤-1.0.

Criterio de exclusión:

Relacionado con la enfermedad

• Historia de un patrón de electroforesis inconsistente con OI tipo I, III o IV.
• Antecedentes de mutación conocida en un gen que no sea colágeno tipo I alfa 1/colágeno tipo I alfa 2 (COL1A1/COL1A2) que cause OI u otra enfermedad ósea metabólica.
• Antecedentes de luxación congénita de la cabeza radial, calcificación de la membrana interósea o formación de callos exuberantes.

Otras condiciones médicas

• Antecedentes de osteomalacia o raquitismo.
• Peso corporal inferior a 10 kg o superior a 90 kg.
• Antecedentes de otras enfermedades óseas que afectan el metabolismo óseo (por ejemplo, síndrome de osteoporosis pseudoglioma, osteoporosis juvenil idiopática, osteopetrosis, hipofosfatasia).
• Antecedentes de enfermedad de Kawasaki, miocarditis reumática, miocardiopatía isquémica, miocardiopatías hereditarias, síndrome nefrótico, hipercolesterolemia familiar, ictus o cualquier trastorno tromboembólico.
• Evidencia de infecciones orales no tratadas o no curadas.
• Procedimiento dental o dental invasivo planificado o no cicatrizado según lo determine el dentista tratante; la extracción de los dientes de leche es aceptable y no se considera un procedimiento dental invasivo.
• Fractura no cicatrizada según lo definido por la opinión ortopédica.
• Osteotomía, cirugía de varilla o cirugía de fusión espinal dentro de los 5 meses anteriores a la selección, o aún no cicatrizado por cirujano ortopédico.
• Historia de enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa previamente documentada con resultados de ecocardiograma local.

• Evidencia de cualquiera de los siguientes:

  • Hiper o hipoparatiroidismo actual (hormona paratiroidea fuera del rango normal).

  • Enfermedad renal: tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 ml/min/1,73 m^2 (calculado por la ecuación de Schwartz junto a la cama en la selección) eGFR (mL/min/1.73 m^2) = 0,413 X (altura/creatinina sérica)

    1. (La altura está en centímetros y la creatinina sérica está en mg/dL).

  • Hipocalcemia actual (calcio sérico ajustado por albúmina <límite inferior normal [LLN]) o hipercalcemia (calcio sérico ajustado por albúmina > límite superior normal [LSN] del rango de referencia del laboratorio).
  • Vitamina D sérica <20 ng/mL; Se permitirá una nueva evaluación para el nivel de vitamina D < 20 ng/mL, después de la suplementación adecuada.
  • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) > 1,5 x LSN.
  • Bilirrubina total (TBL) >1.5 x ULN (los participantes con síndrome de Gilbert son elegibles).
  • Fósforo sérico < LLN para la edad.
• Síntomas asociados con anormalidades del cráneo como invaginación basilar, impresión basilar o malformación de Chiari (por ejemplo, dolor de cabeza inducido por tos o esfuerzo para defecar, alteraciones visuales, parestesias o debilidad).
• Antecedentes de malabsorción (en niños con albúmina sérica <LLN, el investigador debe descartar clínicamente la malabsorción para confirmar la elegibilidad).
• Antecedentes de síndrome de QT largo.
• Historia de malignidad.
• Antecedentes de algún trasplante de órgano sólido o de médula ósea.
• Historial de hipertiroidismo o hipotiroidismo, a menos que el participante esté en terapia estable durante más de 6 meses y tenga documentación de laboratorio de respaldo dentro de los 6 meses anteriores o en la selección que indique un valor sérico normal de hormona estimulante de la tiroides (TSH).
• Intolerancia conocida a los suplementos de calcio o vitamina D.

Terapia previa/concomitante

• Tratamiento previo con:
• Romosozumab u otro anticuerpo antiesclerostina dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
• Fluoruro o estroncio para enfermedades óseas.
• Hormona paratiroidea (PTH) o derivados de PTH en los 12 meses anteriores a la selección.
• Denosumab dentro de los 12 meses posteriores a la última inyección antes de la primera dosis de romosozumab.
• Administración de cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de los 3 meses anteriores a la selección:
• Glucocorticoides sistémicos (≥ 5,0 mg de equivalente de prednisona/día durante más de 10 días) en los 3 meses anteriores a la selección. Se permitirán los glucocorticoides tópicos e inhalados.
• Hormona de crecimiento (se permitirán participantes con una dosis estable de hormona de crecimiento durante al menos 3 meses antes de la selección).
• Calcitonina.
• Otros fármacos con actividad ósea, incluidos los anticonvulsivos (excepto la gabapentina y las benzodiazepinas) y la heparina (a menos que sea una heparina de bajo peso molecular).
• Ketoconazol sistémico crónico, andrógenos (excepto participantes que hayan recibido terapia con testosterona para el reemplazo fisiológico en el contexto de deficiencia hormonal documentada), hormona adrenocorticotrópica (ACTH), cinacalcet, aluminio, litio, inhibidores de la proteasa, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.

Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

- Recibe actualmente tratamiento en otro dispositivo de investigación o estudio de medicamentos, o hace menos de 2 años desde que finalizó el tratamiento en otro dispositivo de investigación o estudio de medicamentos. Se excluyen otros procedimientos de investigación durante la participación en este estudio.

Otras exclusiones

• Examen de sangre positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg), el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) o el anticuerpo de la hepatitis C (HepCAb), el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1 o -2. Se realizarán pruebas de VIH si así lo exigen las autoridades sanitarias locales, las juntas de ética o según el criterio del investigador.
• Menos de 2 vértebras evaluables por evaluación de absorciometría de rayos X de energía dual en la región de interés, L1-L4, según lo confirmado por el laboratorio central de imágenes.
• Cualquier cirugía mayor planificada, incluida la cirugía esquelética (p. ej., cirugía de varillas, cirugía de columna) dentro de los próximos 12 meses desde el día 1 que interferiría con los procedimientos del estudio o requeriría la falta de algún producto en investigación
• Mujeres participantes en edad fértil que no estén dispuestas a usar el método anticonceptivo especificado en el protocolo durante el tratamiento y durante 3 meses adicionales después de la última dosis del producto en investigación o del producto que no está en investigación.
• Mujeres participantes que están amamantando o que planean amamantar durante el estudio hasta 3 meses después de la última dosis del producto en investigación o del producto que no está en investigación.
• Mujeres participantes que planean quedar embarazadas o donar óvulos durante el estudio hasta 3 meses después de la última dosis del producto en investigación o del producto que no está en investigación.
• Mujeres participantes en edad fértil con una prueba de embarazo positiva evaluada en la selección y/o el día 1 mediante una prueba de embarazo en orina o suero de alta sensibilidad.
• Participantes masculinos con una pareja femenina en edad fértil que no están dispuestos a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante 3 meses adicionales después de la última dosis del producto en investigación o del producto que no está en investigación.
• Participantes masculinos que no desean abstenerse de donar esperma durante el tratamiento y durante 3 meses adicionales después de la última dosis del producto en investigación o del producto que no está en investigación.
• El participante tiene sensibilidad conocida a cualquiera de los productos que se administrarán durante la dosificación.
• Es probable que el participante no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos (p. ej., Evaluaciones de resultados clínicos) según el leal saber y entender del participante y del investigador.
• Historial o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del investigador o del médico de Amgen, si se consulta, representaría un riesgo para la seguridad del participante o interferiría con la evaluación del estudio. , procedimientos o finalización