Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Romosozumab im Vergleich zu Bisphosphonaten bei Kindern und Jugendlichen mit Osteogenesis imperfecta

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat vor Beginn studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren eine Einverständniserklärung/Einverständniserklärung abgegeben.

ODER

• Der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter des Teilnehmers hat eine Einverständniserklärung abgegeben, wenn der Teilnehmer gesetzlich zu jung ist, um eine Einverständniserklärung abzugeben, und der Teilnehmer hat vor der Einleitung studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren eine schriftliche Einwilligung auf der Grundlage lokaler Vorschriften und/oder Richtlinien erteilt.
• Ambulante männliche und weibliche Kinder und Jugendliche im Alter von 5 bis <18 Jahren, einschließlich ambulanter Patienten mit Assistenz im Sinne der pädiatrischen Osteogenesis imperfecta (OI)-Population.

• Klinische Diagnose von OI, definiert als klinische Vorgeschichte im Einklang mit OI vom Typ I, III oder IV, bestimmt durch das Vorhandensein des erwarteten Phänotyps (Beispiele sind: Gesichtsform, Stimme, blaue Sklera, Dentinogenesis imperfecta, typische radiologische Merkmale, Frakturmuster) und Mangel zusätzlicher Merkmale, die nichts mit OI vom Typ I, III oder IV zu tun haben (z. B. Blindheit, geistige Behinderung, Neuropathie und Kraniosynostose).

  o Bei familiärer Veranlagung muss auch autosomal-dominant vererbt sein.

• Erfüllt mindestens eine der folgenden Bedingungen:

  • 3 oder mehr Frakturen innerhalb der letzten 2 Jahre, oder
  • 1 oder mehrere nicht-vertebrale Frakturen innerhalb der letzten 2 Jahre und mindestens 1 vorherrschende Wirbelfraktur, oder
  • 2 oder mehr vorherrschende Wirbelfrakturen.
• Z-Score der Lendenwirbelsäule von ≤-1,0.

Ausschlusskriterien:

Krankheitsbezogen

• Vorgeschichte eines Elektrophoresemusters, das nicht mit OI vom Typ I, III oder IV übereinstimmt.
• Vorgeschichte einer bekannten Mutation in einem anderen Gen als Kollagen Typ I Alpha 1/Kollagen Typ I Alpha 2 (COL1A1/COL1A2), die OI oder andere metabolische Knochenerkrankungen verursacht.
• Vorgeschichte einer angeborenen Luxation des Radiusköpfchens, einer Verkalkung der interossären Membran oder einer übermäßigen Kallusbildung.

Andere medizinische Bedingungen

• Vorgeschichte von Osteomalazie oder Rachitis.
• Körpergewicht weniger als 10 kg oder mehr als 90 kg.
• Vorgeschichte anderer Knochenerkrankungen, die den Knochenstoffwechsel beeinflussen (z. B. Osteoporose-Pseudogliom-Syndrom, idiopathische juvenile Osteoporose, Osteopetrose, Hypophosphatasie).
• Vorgeschichte von Kawasaki-Krankheit, rheumatischer Myokarditis, ischämischer Kardiomyopathie, erblichen Kardiomyopathien, nephrotischem Syndrom, familiärer Hypercholesterinämie, Schlaganfall oder einer anderen thromboembolischen Erkrankung.
• Hinweise auf unbehandelte oder nicht ausgeheilte orale Infektionen.
• Nicht ausgeheilter oder geplanter invasiver Zahn- oder Zahneingriff nach Feststellung des behandelnden Zahnarztes; Die Entfernung von Milchzähnen ist akzeptabel und gilt nicht als invasiver zahnärztlicher Eingriff.
• Nicht verheilte Fraktur gemäß orthopädischer Meinung.
• Osteotomie, Rodding-Operation oder Wirbelsäulenversteifungsoperation innerhalb von 5 Monaten vor dem Screening oder laut orthopädischem Chirurgen noch nicht verheilt.
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Herzklappenerkrankung, die zuvor mit lokalen Echokardiogrammergebnissen dokumentiert wurde.

• Nachweis eines der folgenden Punkte:

  • Aktueller Hyper- oder Hypoparathyreoidismus (Parathormon außerhalb des Normbereichs).

  • Nierenerkrankung: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <60 ml/min/1,73 m^2 (berechnet anhand der Schwartz-Gleichung am Patientenbett beim Screening) eGFR (ml/min/1,73 m^2) = 0,413 X (Körpergröße/Serumkreatinin)

    1. (Die Körpergröße wird in Zentimetern und das Serumkreatinin in mg/dl angegeben).

  • Aktuelle Hypokalzämie (albuminbereinigtes Serumkalzium <untere Normgrenze [LLN]) oder Hyperkalzämie (albuminbereinigtes Serumkalzium > obere Normgrenze [ULN] des Laborreferenzbereichs).
  • Serum-Vitamin D <20 ng/ml; Nach ausreichender Ergänzung ist ein erneutes Screening auf einen Vitamin-D-Spiegel < 20 ng/ml zulässig.
  • Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) > 1,5 x ULN.
  • Gesamtbilirubin (TBL) > 1,5 x ULN (Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom sind teilnahmeberechtigt).
  • Serumphosphat < LLN für das Alter.
• Symptome im Zusammenhang mit Schädelanomalien wie Basilarinvagination, Basilareindruck oder Chiari-Malformation (z. B. Kopfschmerzen durch Husten oder Stuhldrang, Sehstörungen, Parästhesien oder Schwäche).
• Vorgeschichte einer Malabsorption (bei Kindern mit Serumalbumin <LLN sollte eine Malabsorption vom Prüfer klinisch ausgeschlossen werden, um die Eignung zu bestätigen).
• Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms.
• Geschichte der Malignität.
• Vorgeschichte einer soliden Organ- oder Knochenmarktransplantation.
• Vorgeschichte einer Hyper- oder Hypothyreose, es sei denn, der Teilnehmer erhält seit mehr als 6 Monaten eine stabile Therapie und verfügt innerhalb von 6 Monaten vor oder beim Screening über eine unterstützende Labordokumentation, die auf einen normalen Serumwert des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) hinweist.
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Kalzium- oder Vitamin-D-Präparaten.

Vorherige/begleitende Therapie

• Vorbehandlung mit:
• Romosozumab oder ein anderer Anti-Sklerostin-Antikörper innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
• Fluorid oder Strontium bei Knochenerkrankungen.
• Parathormon (PTH) oder PTH-Derivate innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
• Denosumab innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Injektion vor der ersten Dosis Romosozumab.
• Verabreichung einer der folgenden Behandlungen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening:
• Systemische Glukokortikoide (≥ 5,0 mg Prednisonäquivalent/Tag über mehr als 10 Tage) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening. Topische und inhalative Glukokortikoide sind erlaubt.
• Wachstumshormon (Teilnehmer, die mindestens 3 Monate vor dem Screening eine stabile Dosis Wachstumshormon erhalten, sind zugelassen).
• Calcitonin.
• Andere knochenaktive Medikamente, einschließlich Antikonvulsiva (außer Gabapentin und Benzodiazepine) und Heparin (außer Heparin mit niedrigem Molekulargewicht).
• Chronisches systemisches Ketoconazol, Androgene (außer Teilnehmer, die eine Testosterontherapie als physiologischen Ersatz bei dokumentiertem Hormonmangel erhalten haben), adrenocorticotropes Hormon (ACTH), Cinacalcet, Aluminium, Lithium, Proteasehemmer, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten.

Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

- Derzeit in Behandlung in einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie oder weniger als 2 Jahre seit Beendigung der Behandlung mit einem anderen Prüfgerät oder einer anderen Arzneimittelstudie(n). Andere Untersuchungsverfahren im Rahmen der Teilnahme an dieser Studie sind ausgeschlossen.

Andere Ausschlüsse

• Positiver Bluttest auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) oder Hepatitis-C-Antikörper (HepCAb), Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) -1 oder -2. HIV-Tests müssen durchgeführt werden, wenn dies von den örtlichen Gesundheitsbehörden, Ethikkommissionen oder auf der Grundlage des Urteils des Ermittlers gefordert wird.
• Weniger als 2 auswertbare Wirbel durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie-Auswertung im interessierenden Bereich L1–L4, wie vom zentralen Bildgebungslabor bestätigt.
• Jede geplante größere Operation, einschließlich Skelettoperationen (z. B. Rodding-Operation, Wirbelsäulenoperation), innerhalb der nächsten 12 Monate ab Tag 1, die die Studienabläufe beeinträchtigen oder das Fehlen eines Prüfpräparats erfordern würde
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für weitere 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats oder Nichtprüfpräparats die im Protokoll festgelegte Verhütungsmethode anzuwenden.
• Weibliche Teilnehmer, die während der Studie bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats oder Nichtprüfpräparats stillen oder stillen möchten.
• Weibliche Teilnehmer, die planen, während der Studie schwanger zu werden oder Eizellen zu spenden, bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats oder Nichtprüfpräparats.
• Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter mit einem positiven Schwangerschaftstest, der beim Screening und/oder am ersten Tag durch einen hochempfindlichen Urin- oder Serumschwangerschaftstest beurteilt wurde.
• Männliche Teilnehmer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für weitere 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats oder Nichtprüfpräparats sexuelle Abstinenz zu praktizieren (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder Verhütungsmittel anzuwenden.
• Männliche Teilnehmer, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für weitere 3 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats oder Nichtprüfpräparats auf eine Samenspende zu verzichten.
• Dem Teilnehmer ist bekannt, dass er während der Dosierung empfindlich auf eines der zu verabreichenden Produkte reagiert.
• Der Teilnehmer ist nach bestem Wissen des Teilnehmers und des Prüfarztes wahrscheinlich nicht in der Lage, alle protokollerforderlichen Studienbesuche oder -verfahren durchzuführen und/oder alle erforderlichen Studienverfahren (z. B. klinische Ergebnisbewertungen) einzuhalten.
• Anamnese oder Anzeichen einer anderen klinisch bedeutsamen Störung, Erkrankung oder Krankheit (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Ansicht des Prüfers oder Amgen-Arzts, wenn sie konsultiert werden, ein Risiko für die Sicherheit der Teilnehmer darstellen oder die Studienauswertung beeinträchtigen würden , Verfahren oder Abschluss