Undersøgelse til evaluering af Romosozumabs effektivitet og sikkerhed sammenlignet med bisfosfonater hos børn og unge med osteogenesis imperfecta

Inklusionskriterier:

• Deltageren har givet informeret samtykke/samtykke forud for påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.

ELLER

• Deltagerens juridisk autoriserede repræsentant har givet informeret samtykke, når deltageren juridisk set er for ung til at give informeret samtykke, og deltageren har givet skriftligt samtykke baseret på lokale regler og/eller retningslinjer, inden eventuelle undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer igangsættes.
• Ambulante mandlige og kvindelige børn og unge i alderen 5 til <18 år, inklusive ambulant med assistance som defineret i den pædiatriske osteogenesis imperfecta (OI) population.

• Klinisk diagnose af OI, defineret som klinisk historie i overensstemmelse med type I, III eller IV OI som bestemt af tilstedeværelsen af ​​forventet fænotype (eksempler inkluderer: ansigtsform, stemme, blå sclera, dentinogenesis imperfecta, typiske radiografiske træk, frakturmønster) og mangel af yderligere funktioner, der ikke er relateret til type I, III eller IV OI (f.eks. blindhed, mental retardering, neuropati og kraniosynostose).

  o Hvis familiær, skal den også være autosomal dominant.

• Opfylder mindst én af følgende:

  • 3 eller flere brud inden for de foregående 2 år, eller
  • 1 eller flere nonvertebrale fraktur(er) inden for de seneste 2 år og mindst 1 udbredt vertebral fraktur, eller
  • 2 eller flere udbredte vertebrale frakturer.
• Lændehvirvelsøjlen Z-score på ≤-1,0.

Ekskluderingskriterier:

Sygdomsrelateret

• Anamnese med et elektroforesemønster, der ikke er i overensstemmelse med type I, III eller IV OI.
• Anamnese med kendt mutation i et andet gen end kollagen type I alpha 1/collagen type I alpha 2 (COL1A1/COL1A2), der forårsager OI eller anden metabolisk knoglesygdom.
• Anamnese med medfødt dislokation af det radiale hoved, interosseøs membranforkalkning eller exuberant callusdannelse.

Andre medicinske tilstande

• Historie med osteomalaci eller rakitis.
• Kropsvægt under 10 kg eller mere end 90 kg.
• Anamnese med andre knoglesygdomme, der påvirker knoglemetabolismen (f.eks. osteoporose pseudogliom syndrom, idiopatisk juvenil osteoporose, osteopetrose, hypofosfatasi).
• Anamnese med Kawasakis sygdom, reumatisk myocarditis, iskæmisk kardiomyopati, arvelige kardiomyopatier, nefrotisk syndrom, familiær hyperkolesterolæmi, slagtilfælde eller enhver tromboembolisk lidelse.
• Tegn på ubehandlede eller uhelede orale infektioner.
• Uhelet eller planlagt invasiv tand- eller tandprocedure som bestemt af behandlende tandlæge; fjernelse af mælketænder er acceptabelt og betragtes ikke som en invasiv tandbehandling.
• Uhelet fraktur som defineret af ortopædisk udtalelse.
• Osteotomi, rodding-operation eller spinalfusionskirurgi inden for 5 måneder før screening, eller endnu ikke helbredt pr. ortopædkirurg.
• Anamnese med klinisk signifikant hjerteklapsygdom tidligere dokumenteret med lokale ekkokardiogramresultater.

• Bevis på et af følgende:

  • Aktuel hyper- eller hypoparathyroidisme (biskjoldbruskkirtelhormon uden for normalområdet).

  • Nyresygdom: Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <60 ml/min/1,73 m^2 (beregnet ved sengens Schwartz-ligning ved screening) eGFR (mL/min/1,73 m^2) = 0,413 X (højde/serumkreatinin)

    1. (Højden er i centimeter, og serumkreatinin er i mg/dL).

  • Aktuel hypocalcæmi (albumin-justeret serum-calcium <nedre grænse for normal [LLN]) eller hypercalcæmi (albumin-justeret serum-calcium > øvre grænse for normal [ULN] af laboratoriets referenceområde).
  • Serum D-vitamin <20 ng/ml; genscreening for D-vitaminniveau < 20 ng/ml vil være tilladt efter tilstrækkeligt tilskud.
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) > 1,5 x ULN.
  • Total bilirubin (TBL) >1,5 x ULN (deltagere med Gilbert syndrom er kvalificerede).
  • Serumfosfor < LLN for alder.
• Symptomer forbundet med kranieabnormiteter såsom basilar invagination, basilar indtryk eller Chiari misdannelse (f.eks. hovedpine forårsaget af hoste eller anstrengelser for afføring, synsforstyrrelser, paræstesier eller svaghed).
• Anamnese med malabsorption (hos børn med serumalbumin <LLN, bør malabsorption være klinisk udelukket af investigator for at bekræfte egnethed).
• Anamnese med langt QT-syndrom.
• Historie om malignitet.
• Historie om ethvert solidt organ eller knoglemarvstransplantation.
• Anamnese med hyper- eller hypothyroidisme, medmindre deltageren er i stabil behandling > 6 måneder og har understøttende laboratoriedokumentation inden for 6 måneder før eller ved screening, hvilket indikerer normal serumværdi for thyreoideastimulerende hormon (TSH).
• Kendt intolerance over for calcium- eller D-vitamintilskud.

Forudgående/Samtidig terapi

• Forudgående behandling med:
• Romosozumab eller andet anti-sclerostin-antistof inden for 12 måneder før screening.
• Fluor eller strontium til knoglesygdom.
• Parathyroidhormon (PTH) eller PTH-derivater inden for 12 måneder før screening.
• Denosumab inden for 12 måneder efter den sidste injektion før første dosis af romosozumab.
• Administration af en af ​​følgende behandlinger inden for 3 måneder før screening:
• Systemiske glukokortikoider (≥ 5,0 mg prednisonækvivalent/dag i mere end 10 dage) inden for 3 måneder før screening. Aktuelle og inhalerede glukokortikoider vil være tilladt.
• Væksthormon (deltagere på en stabil dosis af væksthormon i mindst 3 måneder før screening vil være tilladt).
• Calcitonin.
• Andre knogleaktive lægemidler, herunder antikonvulsiva (undtagen gabapentin og benzodiazepiner) og heparin (medmindre lavmolekylært heparin).
• Kronisk systemisk ketoconazol, androgener (undtagen deltagere, der har modtaget testosteronbehandling til fysiologisk erstatning i forbindelse med dokumenteret hormonmangel), adrenokortikotropt hormon (ACTH), cinacalcet, aluminium, lithium, proteasehæmmere, gonadotropin-frigivende hormonagonister.

Tidligere/samtidig klinisk undersøgelseserfaring

- Modtager i øjeblikket behandling i en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse, eller mindre end 2 år efter endt behandling på en anden afprøvningsanordning eller lægemiddelundersøgelse(r). Andre undersøgelsesprocedurer under deltagelse i denne undersøgelse er udelukket.

Andre undtagelser

• Positiv blodscreening for hepatitis B-overfladeantigen (HbsAg), hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) eller hepatitis C-antistof (HepCAb), humant immundefektvirus (HIV) -1 eller -2 antistof. HIV-test skal udføres, hvis det kræves af lokale sundhedsmyndigheder, etiske råd eller baseret på efterforskerens vurdering.
• Mindre end 2 evaluerbare hvirvler ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometrievaluering i området af interesse, L1-L4, som bekræftet af det centrale billeddannelseslaboratorium.
• Enhver planlagt større operation, herunder skeletkirurgi (f.eks. rodding-operation, spinalkirurgi) inden for de næste 12 måneder fra dag 1, som ville forstyrre undersøgelsesprocedurer eller ville kræve manglende undersøgelsesprodukt
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder er uvillige til at bruge protokolspecificeret præventionsmetode under behandlingen og i yderligere 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsprodukt eller ikke-undersøgelsesprodukt.
• Kvindelige deltagere, der ammer, eller som planlægger at amme, mens de er på undersøgelse gennem 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsprodukt eller ikke-undersøgelsesprodukt.
• Kvindelige deltagere, der planlægger at blive gravide eller donere æg under undersøgelse gennem 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsprodukt eller ikke-undersøgelsesprodukt.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder med en positiv graviditetstest vurderet ved screening og/eller dag 1 ved en meget følsom urin- eller serumgraviditetstest.
• Mandlige deltagere med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er villig til at praktisere seksuel afholdenhed (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention under behandlingen og i yderligere 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsprodukt eller ikke-undersøgelsesprodukt.
• Mandlige deltagere, der ikke er villige til at afholde sig fra at donere sæd under behandlingen og i yderligere 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgsprodukt eller ikke-undersøgelsesprodukt.
• Deltageren har kendt følsomhed over for et hvilket som helst af de produkter, der skal administreres under dosering.
• Deltageren vil sandsynligvis ikke være tilgængelig til at gennemføre alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer og/eller til at overholde alle påkrævede undersøgelsesprocedurer (f.eks. kliniske resultatvurderinger) efter deltagerens og investigatorens bedste viden.
• Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant lidelse, tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem, der er skitseret ovenfor), som efter investigatorens eller Amgen-lægens mening, hvis de konsulteres, ville udgøre en risiko for deltagernes sikkerhed eller forstyrre undersøgelsens evaluering , procedurer eller færdiggørelse