Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

NMRC-M3V-Ad-PfCA-rokote – kliininen tutkimus 1

keskiviikko 28. huhtikuuta 2021 päivittänyt: U.S. Army Medical Research and Development Command

Kaksiosainen kliininen tutkimus, jossa arvioidaan NMRC-M3V-Ad-PfCA:n turvallisuutta, siedettävyyttä, immunogeenisyyttä ja suojaavaa tehoa. Monivalentti, adenovirusvektorilla varustettu Plasmodium Falciparum -malariarokote terveillä, malariaa sairastamattomilla aikuisilla

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, onko uusi tutkittava malariarokote turvallinen, hyvin siedetty ja tehokas malarialta kokeellista altistumista vastaan, kun se annetaan terveille ihmisille, jotka eivät ole aiemmin altistuneet malarialle. Rokote koostuu suhteellisen yleisen viruksen, adenoviruksen, modifioidusta muodosta, joka on tehty kyvyttömäksi replikoitumaan itsestään ja jota on muunnettu kuljettamaan mielenkiinnon kohteena oleva malariageeni kehon soluihin, jolloin solu pystyy valmistamaan geenin koodaaman proteiinin ja esittelemään sitä. kehon immuunijärjestelmään luonnollisemmalla ja oletettavasti tehokkaalla tavalla.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Rokote, nimeltään NMRC-M3V-Ad-PfCA (avain: NMRC + Multi-antigen Multi-stage, Malaria Vaccine + Adenovected + P. falciparum CSP & AMA1 antigeenit), on kahden rekombinantin adenoviruksesta johdetun rakenteen (adenovektorin) yhdistelmä. , joista toinen ekspressoi erytrosyyttivaiheen antigeeniä, sirmsporotsoiittiproteiinia (CSP) ja toinen erytrosyyttivaiheen antigeeniä Apical Membrane Antigen 1 (AMA1), molemmat P. falciparumin 3D7-kannasta. Vektori on heikennetty, replikaatiopuutteellinen adenovirus, joka on peräisin villityypin serotyypin 5 adenoviruksesta useiden geenien deleetiolla. Rokote formuloidaan puskuroituun suolaliuokseen (Final Formulation Buffer = FFB).

Tämä on vaiheen 1/2a, satunnaistettu, avoin, annosta nostava tutkimus NMRC-M3V-Ad-PfCA-rokotteesta, joka annettiin lihaksensisäisesti terveille, aiemmin malariaa sairastamattomille aikuisille vapaaehtoisille. Kaikki vapaaehtoiset ovat seronegatiivisia (< 1:500, lusiferaasipohjaisella neutraloivalla vasta-ainemäärityksellä; VRC, Bethesda) adenoviruksen serotyypin 5 suhteen. Tutkimuksen ensimmäisessä osassa (annoksen nostovaihe, osa A) 1 x 10^10 hiukkasyksikköä (pu) konstruktia kohti tai yhteensä 2 x 10^10 PU annetaan yhtenä annoksena kuudelle vapaaehtoiselle turvallisuuden arvioimiseksi. ja 4 viikkoa myöhemmin 5 x 10^10 pu konstruktia kohti tai 1 x 10^11 pu kokonaisannos (5-kertainen annoksen nostaminen) annetaan kuudelle muulle vapaaehtoiselle. Tutkimuksen toisessa osassa (hoito-ohjelman vertailuvaihe, osa B) verrataan kolmea anto-ohjelmaa: yksi annos, kaksi annosta, jotka annetaan kymmenen päivän välein, ja kaksi annosta, jotka annetaan 16 viikon välein. Erilliset ryhmät saavat yhden annoksen rokotteen yksittäisiä komponentteja (NMRC-MV-Ad-PfC ja NMRC-MV-Ad-PfA). Immunisoinnin jälkeen hoito-ohjelman vertailuvaiheeseen osallistuvat vapaaehtoiset sekä useat immunisoimattomat kontrollivapaaehtoiset (jotka toimivat tarttuvuuskontrollina) altistetaan P. falciparum sporotsoiteilla, jotta voidaan arvioida rokotteen tehokkuus samanaikaisesti altistettuja immunisoimattomia kontrolleja vastaan. . Suunnitelman vertailuvaiheen ehdotettu rakenne antaa tietoa sopivan annosteluohjelman suoraan valitsemiseksi myöhempiä tutkimuksia varten ja osoittaa myös, toimivatko kaksi antigeeniä, kun ne formuloidaan yhdessä, synergistisesti, itsenäisesti vai häiritsevätkö toisiaan antigeenispesifisten immuunivasteiden ja suojaavan immuniteetin induktio.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

59

Vaihe

  • Vaihe 2
  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20889-5607
        • Naval Medical Research Center (NMRC) Clinical Trials Center

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

16 vuotta - 48 vuotta (Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

  • 18-50-vuotiaat (mukaan lukien)
  • HIV ELISA:n, HbSAg:n, anti-HCV-vasta-aineen negatiiviset tulokset, eikä muita kliinisesti merkittäviä poikkeavia laboratoriotuloksia seulonnasta.
  • Adenoviruksen serotyypin 5 (Ad5) tiitteri <1:500
  • Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
  • Suorita ymmärryksen arviointi ja tulkitse kaikki väärin vastatut kysymykset.
  • Hyvä yleisterveys ilman kliinisesti merkittäviä sairaushistoriaa tai fyysisiä poikkeavuuksia seulonnassa.
  • Valmis jatkamaan immunogeenisyyttä ja kliinistä seurantaa yhden vuoden ajan ja puhelin- tai postitse (sähköinen/Yhdysvaltain posti) yhteydenpitoa pitkäaikaisena turvallisuusseurantana vielä neljän vuoden ajan (yhteensä viisi vuotta osallistumista; vain immunisoidut vapaaehtoiset).
  • Mies- ja naispuoliset osallistujat, jotka on immunisoitu, ja naispuoliset osallistujat, jotka on haastettu, sopivat käyttävänsä tehokkaita ehkäisykeinoja (FDA:n hyväksymä ehkäisymenetelmä, pidättäytyminen) seulonnan ja 60 päivän kuluttua viimeisestä kliinisestä tutkimuskäynnistä tai osoittavansa lisääntymiskyvyttömyyttä.

POISTAMISKRITEERIT:

  • Sinulla on ollut malariainfektio, altistuminen malariainfektiolle (esim. olet ollut alueella, jolla on malariaa viimeisen kahden vuoden aikana), olet asunut maassa, jossa on malaria yli 5 vuotta tai olet saanut tiettyjä malariarokotteita
  • Tunnettu immuunijärjestelmän sairaus
  • Tunnettu veri-, sydän-, maksa-, munuaissairaus
  • Tunnetusti merkittävä sydänsairauksien riski
  • Positiivinen tulos HIV-testissä seulonnassa
  • Positiivinen tulos B- tai C-hepatiittitestissä seulonnassa
  • Pernan poisto
  • Immuunijärjestelmää heikentävän lääkkeen ottaminen 30 päivän kuluessa rokotuksesta.
  • Sai tai saa toisen rokotteen 30 päivän kuluessa rokotuksesta
  • Vastaanotetut verituotteet (esim. verisoluja, verihiutaleita, plasmaa tai seerumia) 120 päivän kuluessa immunisoinnista
  • Sinulla on ollut vakavia haittavaikutuksia muille rokotteille, mukaan lukien nokkosihottuma, anafylaksia, hengitysvaikeudet, kielen/suun/kaulan/kurkun/kehon turvotus tai vatsakipu
  • Raskaana oleva, imettävä tai suunnitteleva raskautta seuraavan vuoden aikana
  • Suunnittele osallistuvasi (tai olet osallistunut viimeisten 30 päivän aikana) mihin tahansa muuhun tutkimustutkimukseen, mukaan lukien tutkimuslääke tai laite
  • Ei halua tai pysty osallistumaan/suorittamaan kaikkia opintojaksoja
  • Todisteet aiemmasta adenovirus 5 -infektiosta tai aiemmasta adenovirusta sisältävän rokotteen vastaanottamisesta.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
  • Jako: Satunnaistettu
  • Inventiomalli: Tehtävätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Annoksen nostaminen
NMRC-M3V-Ad-PfCA
Biologinen: NMRC-M3V-Ad-PfCA
Malaria rokote
Kokeellinen: Hoito-vertailu
NMRC-MV-Ad-PfC, NMRC-M3V-Ad-PfCA
Biologinen: NMRC-MV-Ad-PfC, NMRC-M3V-Ad-PfCA
Malaria rokotteet

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Osa A Annoksen korottaminen: niiden osallistujien määrä, jotka kokivat vakavia rokotteen antamiseen liittyviä haittavaikutuksia
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 1 vuosi
Arvioida NMRC-M3V-Ad-PfCA:n turvallisuutta ja siedettävyyttä annoskorotussuunnitelmassa (osa A) terveillä aikuisilla, jotka eivät ole aiemmin saaneet malariaa. Osa A oli NMRC-M3V-AdPfCA:n (2 antigeeniyhdistelmä) annoksen nostaminen käyttämällä kahta annosryhmää, 2x10^10 pu (ryhmä 1) ja 1x10^11 pu (ryhmä 2). Koehenkilöt saivat yhden lihaksensisäisen injektion siten, että injektiot 2 ryhmässä porrastettiin 4 viikon välein rokotteen turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi ja käytettävän annoksen määrittämiseksi osassa B. Rokotetta pidettiin turvallisena ja hyvin siedettynä. jos rokotteen antamiseen ei liittynyt vakavia tai vakavia haittavaikutuksia.
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 1 vuosi
Osa B -ohjelman vertailu: niiden osallistujien määrä, joilla on vakavia rokotteen antamiseen liittyviä haittavaikutuksia
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 1 vuosi
Arvioida NMRC-M3V-Ad-PfCA:n turvallisuutta ja siedettävyyttä hoito-ohjelman vertailusuunnitelmassa (osa B) terveillä aikuisilla, jotka eivät ole aiemmin saaneet malariaa. Osan B kohteet saivat 2 lihaksensisäistä injektiota 16 viikon välein: ryhmä 3 NMRC-M3V-Ad-PfCA (2 antigeeniyhdistelmä) annoksella 2 x 10^10 pu, tai ryhmä 4 NMRC-MV-Ad-PfC (yksi antigeeni) annoksella 1x10^10 pu. Rokotetta pidettiin turvallisena ja hyvin siedettynä, jos rokotteen antamiseen ei liittynyt vakavia tai vakavia haittavaikutuksia.
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 1 vuosi
Osa B -hoito-ohjelman vertailu: Parasitemiaan kuluva aika arvioida suojatehokkuutta sporotsoiittihaastetta vastaan ​​(Pf, 3D7-kanta)
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 1 vuosi
Suojatehokkuus arvioitiin suorittamalla homologisen 3D7-kannan sporotsoiittialtistus 3 viikkoa toisen NMRCMV-Ad-PfC-immunisaation jälkeen. Parasitemiaan kulunut aika mitattiin sekä rokotetuilta että rokottamattomilta vapaaehtoisilta (tarttuvuuskontrollit) ryhmässä 3 (NMRC-M3V-Ad-PfCA (2 antigeeniyhdistelmä) annoksella 2x10^10 pu) ja ryhmässä 4 (NMRC-MV-Ad- PfC (yksi antigeeni) annoksella 1 x 10^10 pu). Infektiivisyyskontrollikohteet altistettiin ryhmälle 3 ja ryhmälle 4. Kutakin vapaaehtoista seurattiin malarian merkkien ja oireiden alkamisen suhteen ja päivittäin Giemsa-värjätyillä paksuilla verikalvoilla, joiden positiiviset kalvot vahvisti toinen lukija. Immunisoitujen ja immunisoimattomien vapaaehtoisten henkilöllisyys oli kliinisen kokeen henkilökunnan tiedossa, mutta ei malarianäytteitä lukevien mikroskooppien tiedossa.
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 1 vuosi

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Osa A Annoksen nostaminen: NMRC-M3V-Ad-PfCA:n immunogeenisyyden arvioiminen terveillä malariaa sairastamattomilla aikuisilla käyttämällä ELISpot IFN-γ -vasteita
Aikaikkuna: Kuukausi rokotuksen jälkeen
NMRC-M3V-Ad-PfCA-rokote yhdistää kaksi adenovektoria, jotka koodaavat sirmsporotsoiittiproteiinia (CSP) ja apikaalikalvoantigeeni-1:tä (AMA1). Ryhmässä 1 terveet vapaaehtoiset saivat yhden lihaksensisäisen injektion 2x10^10 pu viikolla 0 ja ryhmässä 2 viisi kertaa suuremman annoksen 1 x 10^11 pu viikolla 4. Immunogeenisuus arvioitiin ELISpot IFN-y:n vasteilla synteettisiä peptidejä vastaan. johdettu CSP:stä ja AMA1:stä täpliä muodostavien solujen alueena/miljoonaa perifeerisen veren mononukleaarisolua [sfc/m].
Kuukausi rokotuksen jälkeen
Osa B Hoito-vertailu: NMRC-M3V-Ad-PfCA:n immunogeenisyyden arvioiminen terveillä malariaa sairastamattomilla aikuisilla käyttäen ELISpot IFN-γ -vasteita ryhmässä 3
Aikaikkuna: 22-23 päivää rokotuksen jälkeen
NMRC-M3V-Ad-PfCA-rokote yhdistää kaksi adenovektoria, jotka koodaavat sirmsporotsoiittiproteiinia (CSP) ja apikaalikalvoantigeeni-1:tä (AMA1). Ryhmä 3 terveet vapaaehtoiset saivat 2 lihaksensisäistä injektiota NMRC-M3V-Ad-PfCA:ta (2 antigeeniyhdistelmää) annoksella 2 x 10^10 pu viikolla 16 ja viikolla 32. Immunogeenisuus arvioitiin ELISpot IFN-y -vasteilla CSP:stä ja AMA1:stä peräisin olevia synteettisiä peptidejä vastaan ​​käyttämällä perifeerisen veren mononukleaarisoluja tutkimuksen aikana. IFN-y ELISpot-vasteet mitattiin täpliä muodostavien solujen vaihteluvälinä/miljoonaa perifeerisen veren mononukleaarisolua [sfc/m].
22-23 päivää rokotuksen jälkeen
Osa B Hoito-vertailu: NMRC-MV-Ad-PfC:n immunogeenisyyden arvioiminen terveillä malariaa sairastamattomilla aikuisilla käyttäen ELISpot-IFN-y-vasteita ryhmässä 4
Aikaikkuna: 4 viikkoa rokotuksen jälkeen
Ryhmä 4 terveet vapaaehtoiset saivat 2 lihaksensisäistä injektiota NMRC-MV-Ad-PfC:tä (yksi antigeeni) annoksella 1 x 10^10 pu viikolla 16 ja viikolla 32. Immunogeenisuus arvioitiin ELISpot IFN-y -vasteilla sirmsporotsoiittiproteiinista (CSP) peräisin olevia synteettisiä peptidejä vastaan ​​käyttämällä perifeerisen veren mononukleaarisoluja tutkimuksen aikana. IFN-y ELISpot-vasteet mitattuna täpliä muodostavien solujen vaihteluvälinä/miljoonaa perifeerisen veren mononukleaarisolua [sfc/m].
4 viikkoa rokotuksen jälkeen
Osa A Annoksen nostaminen: NMRC-M3V-Ad-PfCA:n immunogeenisyyden arvioiminen terveillä malariaa sairastamattomilla aikuisilla käyttämällä CD4+- ja CD8+-T-solujen IFN-y-vasteiden solunsisäistä sytokiinivärjäystä
Aikaikkuna: Kuukausi rokotuksen jälkeen
NMRC-M3V-Ad-PfCA-rokote yhdistää kaksi adenovektoria, jotka koodaavat sirmsporotsoiittiproteiinia (CSP) ja apikaalikalvoantigeeni-1:tä (AMA1). Ryhmässä 1 terveet vapaaehtoiset saivat yhden lihaksensisäisen injektion 2x10^10 pu viikolla 0 ja ryhmässä 2 viisi kertaa suuremman annoksen 1 x 10^11 pu viikolla 4. Immunogeenisuus arvioitiin CD4+- ja CD8+-T:n solunsisäisellä sytokiinivärjäyksellä. solujen IFN-y-vasteet AMA1:lle ja CSP:lle käyttämällä perifeerisen veren mononukleaarisoluja tutkimuksen aikana. CD4+- ja CD8+-T-solujen IFN-y-vasteet mitattiin positiivisten vasteiden prosentteina (%).
Kuukausi rokotuksen jälkeen
Osa B Hoito-vertailu: NMRC-M3V-Ad-PfCA:n immunogeenisyyden arvioiminen terveillä malariaa sairastamattomilla aikuisilla käyttämällä solunsisäistä sytokiinivärjäystä CD4+- ja CD8+-T-solujen IFN-y-vasteita ryhmässä 3
Aikaikkuna: 22-23 päivää rokotuksen jälkeen
NMRC-M3V-Ad-PfCA-rokote yhdistää kaksi adenovektoria, jotka koodaavat sirmsporotsoiittiproteiinia (CSP) ja apikaalikalvoantigeeni-1:tä (AMA1). Ryhmä 3 terveet vapaaehtoiset saivat 2 lihaksensisäistä injektiota NMRC-M3V-Ad-PfCA:ta (2 antigeeniyhdistelmää) annoksella 2 x 10^10 pu viikolla 16 ja viikolla 32. Immunogeenisuus arvioitiin solunsisäisellä sytokiinivärjäyksellä CD4+- ja CD8+-T-solujen IFN-y-vasteista AMA1:lle ja CSP:lle mitattuna käyttämällä perifeerisen veren mononukleaarisoluja tutkimuksen aikana. CD4+- ja CD8+-T-solujen IFN-y-vasteet mitattiin positiivisten vasteiden prosentteina (%).
22-23 päivää rokotuksen jälkeen
Osa B -hoito-vertailu: NMRC-MV-Ad-PfC:n immunogeenisuuden arvioiminen terveillä malariaa sairastamattomilla aikuisilla käyttämällä CD4+- ja CD8+-T-solujen IFN-y-vasteiden solunsisäistä sytokiinivärjäystä ryhmässä 4
Aikaikkuna: 4 viikkoa rokotuksen jälkeen
Ryhmä 4 terveet vapaaehtoiset saivat 2 lihaksensisäistä injektiota NMRC-MV-Ad-PfC:tä (yksi antigeeni) annoksella 1 x 10^10 pu viikolla 16 ja viikolla 32. Immunogeenisuus arvioitiin solunsisäisellä sytokiinivärjäyksellä CD4+- ja CD8+-T-solujen IFN-y-vasteista synteettisille peptideille, jotka oli johdettu circumsporozoite-proteiinista (CSP) käyttämällä perifeerisen veren mononukleaarisoluja tutkimuksen aikana. CD4+- ja CD8+-T-solujen IFN-y-vasteet mitattiin positiivisten vasteiden prosentteina (%).
4 viikkoa rokotuksen jälkeen

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

U.S. Army Medical Research and Development Command

Yhteistyökumppanit

United States Agency for International Development (USAID)
Naval Medical Research Center
Congressionally Directed Medical Research Programs
Military Infectious Diseases Research Program (MIDRP)

Tutkijat

  • Päätutkija: Cindy Tamminga, MD, MPH, Naval Medical Research Center

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Hyödyllisiä linkkejä

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Torstai 12. lokakuuta 2006

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Torstai 2. kesäkuuta 2016

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Maanantai 25. syyskuuta 2017

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Tiistai 24. lokakuuta 2006

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 24. lokakuuta 2006

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Keskiviikko 25. lokakuuta 2006

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 21. toukokuuta 2021

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 28. huhtikuuta 2021

Viimeksi vahvistettu

Torstai 1. huhtikuuta 2021

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • S-15-25
  • HSRRB A-13453 (Muu tunniste: WRAIR)
  • NMRC.2006.0001 (Muu tunniste: NMRC)

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Plasmodium Falciparum

Kliiniset tutkimukset NMRC-M3V-Ad-PfCA

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Djibouti

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa