Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

MND-ADA CD34+-solujen transduktio lapsista, joilla on ADA-SCID

keskiviikko 21. huhtikuuta 2021 päivittänyt: Donald B. Kohn, M.D.

MND-ADA CD34+-solujen transduktio lasten luuytimestä, joilla on adenosiinideaminaasin (ADA) puutos, vakava yhdistetty immuunikato (SCID): PEG-ADA:n lopettamisen ja busulfaanilla tapahtuvan luuytimen sytoredution vaikutus

Vaikea yhdistetty immuunikato (SCID) voi johtua adenosiinideaminaasientsyymin (ADA) perinnöllisestä puutteesta. Lapset, joilla on ADA-puutos SCID, kuolevat usein infektioihin lapsena, ellei heitä hoideta joko luuytimensiirrolla tai meneillään olevilla PEG-ADA (Adagen) -entsyymikorvaushoidon injektioilla. Onnistunut BMT edellyttää vastaavan sisarusluovuttajan saatavuutta parhaan menestyksen saavuttamiseksi, ja hoidossa, jossa käytetään vähemmän sopivan luovuttajan luuydintä, voi olla suurempi komplikaatioiden määrä. PEG-ADA voi palauttaa ja ylläpitää immuniteetin useiden vuosien ajan, mutta se on erittäin kallista ja vaatii injektioita 1-2 kertaa viikossa jatkuvasti. Tässä kliinisessä tutkimuksessa arvioidaan vaihtoehtoisen lähestymistavan tehokkuutta ja turvallisuutta lisäämällä normaali kopio ihmisen ADA-geenistä sellaisten potilaiden luuytimestä peräisin oleviin kantasoluihin, joilla on ADA-puutos SCID. Tukikelpoiset potilaat, joilla on ADA-puutos SCID ja joilla ei ole vastaavaa sisarusluovuttajaa, ovat kelvollisia, jos he täyttävät riittävän elimen toiminnan ja aktiivisten infektioiden puuttumisen edellyttämät pääsyvaatimukset ja noudattavat tietoisen suostumuksen prosessia. Luuydin kerätään potilaiden lantion takaosasta ja käsitellään laboratoriossa kantasolujen eristämiseksi ja ihmisen ADA-geenin lisäämiseksi retrovirusvektorin avulla. Potilaat saavat kohtalaisen annoksen busulfaania, kemoterapia-ainetta, joka eliminoi osan luuytimen kantasoluista potilaasta, "tehdäkseen tilaa" geenikorjattujen kantasolujen kasvulle, kun ne on annettu IV-injektiolla. Potilaita seurataan kahden vuoden ajan toimenpiteen mahdollisten hyödyllisten vaikutusten arvioimiseksi immuunijärjestelmän toimintaan ja mahdollisten sivuvaikutusten arvioimiseksi. Tämä geeninsiirtomenetelmä voi tarjota paremman ja turvallisemman vaihtoehdon potilaiden hoidossa, joilla on ADA-puutos SCID.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Ehdotetulla tutkimuspopulaatiolla on adenosiinideaminaasipuutteinen vakava yhdistetty immuunivajaus (ADA-SCID), autosomaalinen resessiivinen synnynnäinen immuunivajaus. Ehdotetun tutkimuksen (ja tuotteen) perustana on retrovirusvälitteinen autologisten, luuytimestä peräisin olevien CD34+-hematopoieettisten progenitorisolujen transduktio MND-ADA-retrovirusvektorilla 5 päivän soluprosessointijaksossa. Transduktiota seuraa pestyjen solujen infuusio potilaisiin, jotka eivät saa entsyymikorvaushoitoa polyeteenikonjugoidulla ADA:lla (PEG-ADA, ADAGEN7), joiden PEG-ADA-injektiot on keskeytetty ja jotka ovat saaneet luuytimen sytoreduktiivista hoitoa yhdellä ei- Busulfanin ablatiivinen hoitojakso. Infusoitujen solujen annos määräytyy yksittäisten potilaiden saatavilla olevien progenitorien lukumäärän potilaasta toiseen vaihtelun perusteella. Infuusion jälkeiset tilastolliset analyysit auttavat määrittämään infusoitujen solujen lukumäärän annos-vasteen siirron tasoon ja tuloksena olevan immuunirekonstituution tason. Soluinfuusion jälkeen ensisijainen kliininen päätepiste on transdusoidun ADA-geenin sisältävien T- ja B-lymfosyyttien absoluuttiset lukumäärät kvantitatiivisilla, reaaliaikaisilla PCR-analyyseillä. Veren mononukleaaristen solujen ADA-entsyymitasojen mittaus analysoidaan. Lymfosyyttien ja granulosyyttien merkintäasteen perusteella voidaan mitata lymfosyyttien selektiivinen etu. Koehenkilöitä seurataan kloonisen leviämisen kehittymisen varalta FDA:n vaatiman 15 vuoden suunnitelman mukaisesti. Yksi tutkimuksen tärkeimmistä tavoitteista on nähdä, voivatko koehenkilöt pysyä poissa PEG-ADA:sta ja ylläpitää suojaavaa immuniteettia transdusoituneiden lymfosyyttien populaatiolta, jotka ovat peräisin transdusoituneista progenitoreista. Jos tuloksena on riittävästi geenimuunneltuja soluja ja PEG-ADA-entsyymikorvaushoito voidaan lopettaa pysyvästi, tämän terapeuttisen lähestymistavan etu voi muuttaa näiden potilaiden hoidon tasoa.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

10

Vaihe

  • Vaihe 2

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • California
      • Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
        • University of California, Los Angeles

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

1 kuukausi - 18 vuotta (Lapsi, Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  1. Yli 1,0 kuukauden ikäiset lapset, joilla on diagnoosi ADA-puutteellinen SCID, joka perustuu:

    • Vahvistettu ADA:n entsymaattisen aktiivisuuden puuttuminen (< 3 % normaaleista tasoista) ääreisveressä tai (vastasyntyneiden) napanuoran punasoluissa ja/tai leukosyyteissä tai viljellyissä sikiösoluissa, jotka on saatu joko korionivilluksen biopsiasta tai lapsivesitutkimuksesta ennen entsyymikorvaushoitoa terapiaa.

    JA

    • Todisteet vakavasta yhdistelmäimmuunivajauksesta, jotka perustuvat jompaankumpaan:

      • Suvussa ensimmäisen asteen sukulainen, jolla on ADA-puutos ja kliininen ja laboratoriotodistus vakavasta immunologisesta puutteesta,

    TAI

    • Todisteet koehenkilön vakavasta immunologisesta puutteesta, joka perustuu lymfopeniaan (absoluuttinen lymfosyyttien määrä < 200) tai T-lymfosyyttien vakavasti vähentyneeseen blastogeeniseen vasteeseen fytohemagglutiniinille (deltaCPM < 5 000) ennen immuunijärjestelmää palauttavan hoidon aloittamista.

    TAI

    • Kriteerin täyttyminen:

      • A lisäksi todisteet ADA-geeniin vaikuttavista geneettisistä mutaatioista, jotka on määritetty CLIA:n sertifioimassa laboratoriossa, sekä kliinisiä todisteita yhdistetystä immuunivajauksesta, joka perustuu lymfopeniaan (absoluuttinen lymfosyyttimäärä < 2 SD iän vastaavista kontrolliarvoista) ja hypogammaglobulinemia (< 2 SD ikävastaavasta). kontrolliarvot) tai spesifisen vasta-ainevasteen puuttuminen rokotteelle. Lisäksi, jotta potilaat voivat täyttää tämän kriteerin, heillä on oltava kliininen historia, joka viittaa hengenvaaralliseen sairauteen, jolle on tunnusomaista lisääntynyt infektioiden esiintymistiheys ja/tai vakavuus, mikä johtaa sairaalahoitoon ja/tai suonensisäisten antibioottien antamiseen bakteeri- tai opportunististen sairauksien vuoksi. infektio.

  2. Ei kelpaa allogeeniseen (sovitettuun sisarukseen) luuytimensiirtoon (BMT):

    • Lääketieteellisesti kelvollisen HLA-identtisen sisaruksen, jolla on normaali immuunitoiminta ja joka voi toimia allogeenisenä luuytimen luovuttajana, puuttuminen.
  3. Kirjallinen tietoinen suostumus Kalifornian yliopiston Los Angelesin (UCLA) Institutional Review Boardin (IRB) ohjeiden mukaisesti.

Tämä tutkimus on avoin myös viivästyneille/myöhään alkaville ADA-puutospotilaille, jotka täyttävät kriteerit 1, 2.A ja 3 ja jotka eivät saa PEG-ADA-hoitoa sen jälkeen, kun heidät on kutsuttu keskustelemaan kaikista vaihtoehtoisista hoitovaihtoehdoista sellaisen lääkärin kanssa, jolla ei ole yhteyttä protokollaa.

Poissulkemiskriteerit:

  1. Ikä alle 1 kk

  2. Hematologinen

    a. Anemia (hemoglobiini <10,5 mg/dl alle 2-vuotiaana tai < 11,5>2-vuotiaana, normaaleissa seerumin rautatutkimuksissa). b. Neutropenia i. absoluuttinen granulosyyttimäärä <500/mm3 tai ii. absoluuttinen granulosyyttimäärä 500-999/mm3 (1 kk - 1 vuoden iässä) tai 500-1499/mm3 (> 1 vuoden ikä)] ja luuytimen aspiraatti ja biopsia, joka osoittaa myelodysplasiaa tai muita karkeita poikkeavuuksia. c. Trombosytopenia (verihiutaleiden määrä 150 000/mm3, missä iässä tahansa). d. PT tai PTT > 2X normaali. e. Sytogeneettiset poikkeavuudet ääreisveressä tai lapsivesitutkimuksella kerätyissä soluissa, jos ne diagnosoidaan kohdussa.

  3. Tarttuva

    a. Todisteet aktiivisesta opportunistisesta infektiosta tai HIV-1-, hepatiitti B-, CMV- tai parvovirus B 19 -infektiosta DNA PCR:llä arviointihetkellä.

  4. Keuhkosyöpä

    1. Lepo-O2-saturaatio pulssioksimetrialla <95 %.
    2. Rintakehän röntgenkuva, joka osoittaa aktiivisen tai etenevän keuhkosairauden.

  5. Sydämen

    1. Epänormaali elektrokardiogrammi (EKG), joka viittaa sydämen patologiaan.
    2. Korjaamaton synnynnäinen sydämen epämuodostuma.
    3. Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien kliiniset todisteet sydämen vajaatoiminnasta, syanoosi, hypotensio.

  6. Neurologinen

    1. Merkittävä neurologinen poikkeavuus tutkimuksessa.
    2. Hallitsematon kohtaushäiriö.

  7. Munuaiset

    1. Munuaisten vajaatoiminta: seerumin kreatiniini > tai = 1,2 mg/dl tai > tai = 3+ proteinuria.
    2. Epänormaali seerumin natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, fosfaatti-aste III tai IV AIDS-toksisuusasteikon jaon mukaan.

  8. Maksa/GI:

    1. Seerumin transaminaasit > 5X normaalit.
    2. Seerumin bilirubiini > 3,0 mg/dl.
    3. Seerumin glukoosi > 250 mg/dl.
    4. Käsittämätön vaikea ripuli.

  9. Onkologinen (katso alla*)

    1. Todisteet muusta aktiivisesta pahanlaatuisesta sairaudesta kuin dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
    2. Todisteet DFSP:stä, jonka odotetaan vaativan antineoplastista hoitoa 5 vuoden sisällä geneettisesti korjattujen solujen infuusion jälkeen
    3. Näyttöä DFSP:stä, jonka odotetaan rajoittavan elämää 5 vuoden sisällä geneettisesti korjattujen solujen infuusion jälkeen
  10. Tunnettu herkkyys busulfaanille

  11. Kenraali

    1. Odotettu elinikä <6 kuukautta.
    2. Raskaana.
    3. Merkittävä synnynnäinen epämuodostuma.
    4. Lääketieteellisesti kelvollinen HLA-yhteensopiva sisarus.
    5. Muut ehdot, jotka P.I. tai apututkijat, vasta-aiheet transdusoitujen solujen infuusion tai osoittavat potilaan kyvyttömyyden noudattaa protokollaa.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Retrovirusvälitteinen ADA-geeninsiirto
Ihmisen ADA-geenin siirto eristettyihin CD34+-soluihin luuytimestä.
Biologinen: ADA-geenin siirto
Autologiset CD34+-solut, jotka on transdusoitu retrovirusvektorilla MND-ADA, jotka kantavat ihmisen ADA-geeniä.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Haitallisia tapahtumia aiheuttavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: 2 vuotta
Tutki toimenpiteen turvallisuutta: kerätään luuydin, eristetään CD34+ hematopoieettiset kanta-/progenitorisolut, suoritetaan ex vivo geenitransduktio MND-ADA gamma-retrovirusvektorilla, annetaan 90 mg/m2 busulfaania "tekemään tilaa" luuytimeen auttaa siirrännäistä ja autologisten geenimodifioitujen solujen infuusiota uudelleen.
2 vuotta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Niiden osallistujien määrä, joilla on enemmän kuin 1 % geenimuunneltuja soluja ääreisveressä
Aikaikkuna: 2 vuotta
Mitattu kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiolla perifeerisissä verisoluissa, jotka on erotettu mononukleaarisiin ja granulosyyttifraktioihin.
2 vuotta
Niiden osallistujien määrä, jotka saavuttavat ADA-entsyymiaktiivisuuden normaalin alueen
Aikaikkuna: 2 vuotta
Mitattu ADA-entsyymiaktiivisuudella perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa
2 vuotta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Donald B. Kohn, M.D.

Yhteistyökumppanit

National Institutes of Health (NIH)
FDA Office of Orphan Products Development

Tutkijat

  • Päätutkija: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus

Lauantai 1. marraskuuta 2008

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Maanantai 1. joulukuuta 2014

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Torstai 1. tammikuuta 2015

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Keskiviikko 19. marraskuuta 2008

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 19. marraskuuta 2008

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Torstai 20. marraskuuta 2008

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 23. huhtikuuta 2021

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 21. huhtikuuta 2021

Viimeksi vahvistettu

Torstai 1. huhtikuuta 2021

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • ADA Gene Therapy
  • 1R01FD003005-01 (Yhdysvaltain FDA:n apuraha/sopimus)
  • 9908-337 (Muu tunniste: OBA-RAC)

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Vaikea yhdistetty immuunipuutos

Kliiniset tutkimukset ADA-geenin siirto

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Estonia

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa