Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

MND-ADA-transduksjon av CD34+-celler fra barn med ADA-SCID

21. april 2021 oppdatert av: Donald B. Kohn, M.D.

MND-ADA-transduksjon av CD34+-celler fra benmargen til barn med adenosindeaminase (ADA)-mangel alvorlig kombinert immunsvikt (SCID): Effekt av seponering av PEG-ADA og margcytoreduksjon med busulfan

Alvorlig kombinert immunsvikt (SCID) kan skyldes arvelig mangel på enzymet adenosindeaminase (ADA). Barn med ADA-mangelfull SCID dør ofte av infeksjoner i spedbarnsalderen, med mindre de behandles med enten en benmargstransplantasjon eller med pågående injeksjoner av PEG-ADA (Adagen) enzymerstatningsterapi. Vellykket BMT krever tilgjengeligheten av en matchet søskendonor for størst suksess, og behandling med benmarg fra en mindre godt matchet donor kan ha en høyere frekvens av komplikasjoner. PEG-ADA kan gjenopprette og opprettholde immunitet i mange år, men er svært kostbart og krever injeksjoner 1-2 ganger per uke på fortløpende basis. Denne kliniske studien evaluerer effektiviteten og sikkerheten til en alternativ tilnærming, ved å legge til en normal kopi av det humane ADA-genet i stamceller fra benmargen til pasienter med ADA-mangelfull SCID. Kvalifiserte pasienter med ADA-mangelfull SCID, som mangler en matchet søskendonor, vil være kvalifisert dersom de oppfyller inngangskriteriene for adekvat organfunksjon og fravær av aktive infeksjoner og følger prosessen med informert samtykke. Benmarg vil bli samlet fra baksiden av bekkenet fra pasientene og behandlet i laboratoriet for å isolere stamcellene og legge til det humane ADA-genet ved hjelp av en retroviral vektor. Pasientene vil få en moderat dose busulfan, et kjemoterapimiddel som eliminerer noen av benmargsstamcellene hos pasienten, for å "gjøre plass" for at de genkorrigerte stamcellene kan vokse når de er gitt tilbake med IV. Pasienter vil bli fulgt i to år for å vurdere de potensielt gunstige effektene av prosedyren på funksjonen til immunsystemet og for å vurdere mulige bivirkninger. Denne genoverføringstilnærmingen kan gi et bedre og sikrere alternativ for behandling av pasienter med ADA-mangelfull SCID.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Den foreslåtte studiepopulasjonen er påvirket av adenosindeaminase-mangel alvorlig kombinert immundefekt (ADA-SCID), en autosomal recessiv medfødt immunsvikt. Grunnlaget for den foreslåtte studien (og produktet) er retroviral-mediert transduksjon av autologe, benmargsavledede CD34+ hematopoetiske stamceller med MND-ADA retroviral vektor i en 5 dagers cellebehandlingsperiode. Transduksjon følges av infusjon av de vaskede cellene til personer som ikke får enzymerstatningsterapi med polyetylenkonjugert ADA (PEG-ADA, ADAGEN7) som har fått PEG-ADA-injeksjonene seponert og har gjennomgått cytoreduktiv benmargsbehandling med en enkelt ikke- ablativ behandlingsforløp av Busulfan. Dosen av celler som infunderes vil bli bestemt av pasient-til-pasient-variasjonen av antall progenitorer tilgjengelig fra individuelle pasienter. Statistiske analyser etter infusjon vil bidra til å bestemme dose-responsen til antall celler infundert til nivået av engraftment og resulterende nivå av immunrekonstitusjon. Etter cellulær infusjon vil et primært klinisk endepunkt være det absolutte antallet T- og B-lymfocytter som inneholder det transduserte ADA-genet ved kvantitative, sanntids PCR-analyser. Måling av mononukleære celle ADA-enzymnivåer vil bli analysert. Basert på graden av merking av lymfocytter og granulocytter, kan den selektive fordelen med lymfocytter måles. Forsøkspersoner vil bli overvåket for utvikling av klonal spredning, i henhold til 15-årsplanen som kreves av FDA. Et hovedmål med studien vil være å se om forsøkspersoner kan forbli utenfor PEG-ADA og opprettholde beskyttende immunitet mot populasjonen av transduserte lymfocytter som stammer fra transduserte stamceller. Hvis tilstrekkelig med genmodifiserte celler resulterer, og PEG-ADA enzymerstatningsterapi kan avbrytes permanent, kan fordelen med denne terapeutiske tilnærmingen endre standarden for omsorg for disse pasientene.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

10

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90095
        • University of California, Los Angeles

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

1 måned til 18 år (Barn, Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Barn > 1,0 måneder med diagnosen ADA-mangelfull SCID basert på:

    • Bekreftet fravær (<3 % av normale nivåer) av ADA enzymatisk aktivitet i perifert blod eller (for nyfødte) navlestrengserytrocytter og/eller leukocytter, eller i dyrkede føtale celler avledet fra enten korionvillusbiopsi eller fostervannsprøve, før innføring av enzymerstatning terapi.

    OG

    • Bevis på alvorlig kombinert immunsvikt basert på enten:

      • Familiehistorie med første ordens slektning med ADA-mangel og kliniske og laboratoriemessige bevis på alvorlig immunologisk mangel,

    ELLER

    • Bevis på alvorlig immunologisk mangel hos pasienten basert på lymfopeni (absolutt lymfocyttantall <200) eller alvorlig redusert T-lymfocytt-blastogene respons på fytohemagglutinin (deltaCPM <5 000), før oppstart av immunrestorativ terapi.

    ELLER

    • Oppfyllelse av kriteriet:

      • A i tillegg til bevis på genetiske mutasjoner som påvirker ADA-genet som bestemt av et CLIA-sertifisert laboratorium og klinisk bevis for kombinert immunsvikt basert på lymfopeni (absolutt lymfocyttantall <2SD av alderstilpassede kontrollverdier) og hypogammaglobulinemi (<2SD av alderstilpasset kontrollverdier) eller mangel på spesifikk antistoffrespons på vaksinasjon. I tillegg, for at pasienter skal være kvalifisert under dette kriteriet, må de ha en klinisk anamnese som indikerer livstruende sykdom preget av økt hyppighet og/eller alvorlighetsgrad av infeksjoner som resulterer i sykehusinnleggelse og/eller administrering av intravenøse antibiotika, for bakteriell eller opportunistisk infeksjon.

  2. Ikke kvalifisert for allogen (matchet søsken) benmargstransplantasjon (BMT):

    • Fravær av et medisinsk kvalifisert HLA-identisk søsken med normal immunfunksjon som kan tjene som allogen benmargsdonor.
  3. Skriftlig informert samtykke i henhold til retningslinjer fra Institutional Review Board (IRB) ved University of California Los Angeles (UCLA).

Denne studien er også åpen for pasienter med forsinket/sent debut ADA-mangel som oppfyller kriteriene 1, 2.A og 3 og som ikke mottar PEG-ADA-behandling etter å ha blitt invitert til å diskutere alle alternative behandlingsalternativer med en lege som ikke er tilknyttet protokollen.

Ekskluderingskriterier:

  1. Alder mindre enn 1 måned

  2. Hematologisk

    en. Anemi (hemoglobin <10,5 mg/dl ved <2 år, eller < 11,5 ved >2 år, med normale serumjernstudier). b. Nøytropeni i. absolutt granulocyttantall <500/mm3 eller ii. absolutt antall granulocytter 500-999/mm3 (1 måned - 1 år) eller 500-1499/mm3 (> 1 år)] og benmargsaspirat og biopsi som viser myelodysplasi eller annen grov abnormitet. c. Trombocytopeni (blodplateantall 150 000/mm3, uansett alder). d. PT eller PTT >2X normal. e. Cytogenetiske abnormiteter på perifert blod, eller på celler samlet ved fostervannsprøve, hvis diagnostisert in utero.

  3. Smittsomt

    en. Bevis for aktiv opportunistisk infeksjon eller infeksjon med HIV-1, hepatitt B, CMV eller parvovirus B 19 ved DNA PCR ved vurderingstidspunktet.

  4. Pulmonal

    1. Hvilende O2-metning ved pulsoksymetri <95 %.
    2. Røntgen av thorax som indikerer aktiv eller progressiv lungesykdom.

  5. Hjerte

    1. Unormalt elektrokardiogram (EKG) som indikerer hjertepatologi.
    2. Ukorrigert medfødt hjertemisdannelse.
    3. Aktiv hjertesykdom, inkludert kliniske bevis på kongestiv hjertesvikt, cyanose, hypotensjon.

  6. Nevrologisk

    1. Betydelig nevrologisk abnormitet ved undersøkelse.
    2. Ukontrollert anfallsforstyrrelse.

  7. Nyre

    1. Nyreinsuffisiens: serumkreatinin > eller = 1,2 mg/dl, eller > eller = 3+ proteinuri.
    2. Unormalt serumnatrium, kalium, kalsium, magnesium, fosfat i grad III eller IV etter avdeling for AIDS-toksisitetsskala.

  8. Lever/GI:

    1. Serumtransaminaser > 5X normal.
    2. Serumbilirubin > 3,0 mg/dl.
    3. Serumglukose > 250mg/dl.
    4. Intraktabel alvorlig diaré.

  9. Onkologisk (se nedenfor*)

    1. Bevis for aktiv ondartet sykdom annet enn dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)
    2. Bevis for DFSP forventes å kreve antineoplastisk behandling innen 5 år etter infusjon av genetisk korrigerte celler
    3. Bevis på DFSP forventes å være livsbegrensende innen 5 år etter infusjon av genetisk korrigerte celler
  10. Kjent følsomhet for Busulfan

  11. Generell

    1. Forventet overlevelse <6 måneder.
    2. Gravid.
    3. Stor medfødt anomali.
    4. Medisinsk kvalifisert HLA-matchet søsken.
    5. Andre forhold som etter P.I. eller medetterforskere, kontraindiserer infusjon av transduserte celler eller indikerer pasientens manglende evne til å følge protokollen.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Retroviral-mediert ADA-genoverføring
Overføring av det humane ADA-genet til isolerte CD34+-celler fra benmargen.
Biologisk: ADA-genoverføring
Autologe CD34+-celler transdusert med den retrovirale vektoren MND-ADA, som bærer det humane ADA-genet.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: 2 år
Undersøk sikkerheten ved prosedyren: høsting av benmarg, isolering av CD34+ hematopoietiske stam-/progenitorceller, utføre ex vivo gentransduksjon med MND-ADA gamma-retroviral vektor, som gir 90 mg/m2 busulfan for å "gjøre plass" i benmargen til hjelpe engraftment, og re-infusjon av de autologe genmodifiserte cellene.
2 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med mer enn 1 % av genmodifiserte celler i det perifere blodet
Tidsramme: 2 år
Målt ved kvantitativ polymerasekjedereaksjon i perifere blodceller separert i mononukleære og granulocyttfraksjoner.
2 år
Antall deltakere som når normalområdet for ADA-enzymaktivitet
Tidsramme: 2 år
Målt ved ADA-enzymaktivitet i mononukleære celler i perifert blod
2 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Donald B. Kohn, M.D.

Samarbeidspartnere

National Institutes of Health (NIH)
FDA Office of Orphan Products Development

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Donald B. Kohn, M.D., University of California, Los Angeles

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. november 2008

Primær fullføring (Faktiske)

1. desember 2014

Studiet fullført (Faktiske)

1. januar 2015

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

19. november 2008

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

19. november 2008

Først lagt ut (Anslag)

20. november 2008

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

23. april 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

21. april 2021

Sist bekreftet

1. april 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • ADA Gene Therapy
  • 1R01FD003005-01 (U.S. FDA-bevilgning/-kontrakt)
  • 9908-337 (Annen identifikator: OBA-RAC)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Alvorlig kombinert immunsvikt

Kliniske studier på ADA-genoverføring

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Tanzania

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere