Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Tutkimus AK127:stä yhdistettynä AK104:ään potilailla, joilla on edennyt pahanlaatuinen kasvain

tiistai 19. syyskuuta 2023 päivittänyt: Akeso

Vaiheen Ia/Ib avoin etiketti, kliininen tutkimus, jossa arvioitiin AK127:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa yhdessä AK104:n kanssa potilailla, joilla on edenneitä pahanlaatuisia kasvaimia

Vaiheen Ia/Ib avoin kliininen tutkimus, jossa arvioidaan AK127:n turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa yhdessä AK104:n kanssa potilailla, joilla on edennyt pahanlaatuinen kasvain

Tutkimuksen yleiskatsaus

Yksityiskohtainen kuvaus

Immuunitarkistuspisteen estäjät ovat parantaneet suuresti syövän hoidon tehokkuutta, kuten ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, melanoomassa, uroteelikarsinoomassa ja muissa kasvainlajeissa, mikä parantaa huomattavasti potilaiden eloonjäämistä. Jotkut potilaat eivät kuitenkaan edelleenkään hyödy nykyisestä immunoterapiasta (PD- (L) 1 tai CTLA-4), mikä viittaa siihen, että on olemassa muita mekanismeja, jotka rajoittavat immuunivastetta kasvaimessa. Tämän seurauksena nykyiset immuunivasteen estäjät ( PD- (L) 1, CTLA-4) eivät ole tehokkaita tai jopa tehottomia joillakin potilailla.

AK104 on humanisoitu immunoglobuliini G1:n (IgG1) bispesifinen vasta-aine (BsAb), AK104 sitoo sekä ohjelmoidun solukuoleman 1:n (PD-1) että sytotoksisen T-lymfosyyttiin liittyvän antigeenin 4:n (CTLA-4) ja estää PD-1/:n vuorovaikutuksen. ohjelmoitu solukuoleman ligandi 1 (PD-L1), PD-1/PD-L2, CTLA-4/B7.1 ja CTLA-4/B7.2. Kesäkuussa 2022 hyväksyttiin Akeso bis-spesifinen vasta-aine Cardonilimab (AK104) CDE:n markkinointia sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on uusiutuva tai metastaattinen kohdunkaulan syöpä ja joiden aikaisempi platinaa sisältävä kemoterapia on epäonnistunut.

AK127 on TIGIt-kohdennettu IgG1-monoklonaalinen vasta-aine, jolla on täydellinen Fc-toiminto. Se voi sitoutua ihmisen immuunisoluihin TIGIT suurella affiniteetilla ja estää kilpailevasti TIGIT:n sitoutumisen ligandeihinsa CD155 ja CD112. Tregin eliminaatio kasvaimessa NK-solujen toimesta ja CD8+T-solujen kasvainten vastaisen aktiivisuuden tehostaminen aiheuttamatta säätelevää T:tä solujen ehtymistä, mikä edistää kasvainten vastaista immuunivastetta. AK127:n odotetaan olevan tehokkaampi immuunitarkastuspisteen estäjä.

Samanaikaisen PD1/PDL1:n, CTLA4:n ja TIGIT:n eston odotetaan samanaikaisesti lievittävän tuumorin immunosuppressiota useissa immuunitarkistuspisteissä, tehostavan kasvainten vastaista immuunivastetta ja tarjoavan lisää kliinisiä ratkaisuja. AK104 on PD1- ja CTLA4-bispesifinen vasta-aine ja AK127 on TIGIT-monoklonaalinen vasta-aine. Yhdistelmäkäyttö voi entisestään tehostaa kasvainten vastaista vaikutusta. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia AK104:n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja alkuperäistä antituumoriaktiivisuutta yhdistettynä AK127:ään. pitkälle edenneissä pahanlaatuisissa kasvaimissa.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Arvioitu)

205

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskeluyhteys

Opiskelupaikat

    • Tianjin
      • Tianjin, Tianjin, Kiina, 300060
        • Rekrytointi
        • Tianjin Cancer Hospital
        • Ottaa yhteyttä:
          • Jihui Hao, Professor
          • Puhelinnumero: 13323383829
          • Sähköposti: herenrh@163.com

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

  • Aikuinen
  • Vanhempi Aikuinen

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • 1. Tutkittavan on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumuslomake (ICF) vapaaehtoisesti. 2. Ikä ≥ 18 - ≤ 75 vuotta, miehet ja naiset ilmoittautumishetkellä. 3.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn pisteet 0 tai 1. 4.Elinajanodote ≥ 3 kuukautta. 5. Potilaat, joilla oli histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt, uusiutuva tai metastaattinen pahanlaatuinen kasvain, otettiin mukaan vaiheen Ia annoksen korotusvaiheeseen. Valitut kasvainlajit otettiin mukaan vaiheen Ib annoksen laajennukseen. Potilaat, joilla oli pitkälle edennyt metastaattinen pahanlaatuinen kasvain ja jotka eivät olleet läpäisseet ensimmäisen tai toisen linjan hoitoa. -linjan, kolmannen tai neljännen linjan standardihoitoja tai jotka eivät sovellu tavanomaiseen hoitoon, eivät siedä kemoterapiaa tai heillä ei ole tehokkaita standardihoitoja.

    6. RECIST v1.1:n mukaan on olemassa ainakin yksi mitattavissa oleva leesio, ja leesio soveltuu toistuvaan tarkkaan mittaukseen; Aivometastaaseja ei voida käyttää kohdepesäkkeinä.

    7. Hyvä elinten toiminta. 8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestitulokset 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä olivat negatiiviset; 9. Jos hedelmällinen naishenkilö harrastaa seksiä steriloimattoman mieskumppanin kanssa, potilaan on aloitettava tehokkaiden ehkäisymenetelmien seulonnasta ja suostuttava jatkamaan näiden varotoimien käyttöä 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen viimeisestä annosta. ulkoinen siemensyöksy eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

    10. Jos steriloimaton mieshenkilö on sukupuoliyhteydessä hedelmällisen naispuolisen kumppanin kanssa, potilaan on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnan alusta 6 kuukauden kuluessa viimeisestä annoksesta.

Poissulkemiskriteerit:

  • 1. Aiempi hoito: pienimolekyylisiin kohdistettujen kasvainlääkkeiden, PD-(L)1:een tai CTLA-4:ään kohdistuvien monoklonaalisten tai kaksoisklonaalisten vasta-aineiden, muiden kasvainten vastaisten vasta-aineiden, muiden kasvainten vastaisten hoitojen (esim. kemoterapia, sädehoito) käyttö , biologinen tai hormonaalinen hoito) 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, immunomoduloivien lääkkeiden aikaisempi käyttö 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa, Aikaisempi hoito hyväksytyillä tai tutkituilla TIGIT-vasta-aineilla, PVRIG-vasta-aineilla tai CD96-vasta-aineilla .

    2. Ilmoittaudu toiseen kliiniseen tutkimukseen samanaikaisesti. 3. Sai muuta kasvainhoitoa 4 viikkoa ennen ensimmäistä antoa tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi): esim. palliatiivinen paikallinen hoito ei-kohdevaurioille suoritettiin 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa;Sai ei-spesifistä immunomoduloivaa hoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa;Saanut kiinalaista yrttilääkettä tai kiinalaista patenttilääkettä, jolla on kasvainten vastaisia ​​indikaatioita 1 viikon sisällä ennen hoitoa ensimmäinen hallinto.

    4. Keskushermoston etäpesäke kliinisineen. 5. Muut pahanlaatuiset kasvaimet 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä. 6. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa 2 vuoden sisällä ennen ensihoitoa.

    7. Anamneesi vakava sairaus 1 vuoden sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä. 8. Aiemmin ollut maha-suolikanavan perforaatio ja/tai fisteli, aiemmin esiintynyt maha-suolikanavan tukkeuma ja laaja enterektomia 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa.

    9. Potilaat, jotka saavat rintakehän sädehoitoa > 30 Gy 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä huumeiden käyttöä, muuta kuin rintakehän sädehoitoa > 30 Gy 4 viikkoa ennen ensimmäistä huumeiden käyttöä ja palliatiivista sädehoitoa ≤ 30 Gy 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen käyttöä. jotka eivät toipuneet näiden interventioiden toksisuudesta ja/tai komplikaatioista NCI CTCAE -asteeseen ≤1 (paitsi hiustenlähtö ja väsymys).

    10. Elävä tai heikennetty rokote on annettu 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa tai jos se on suunniteltu annettavaksi tutkimusjakson aikana. Inaktivoitu rokote on sallittu.

    11. Vakava infektio ilmenee 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annostusta. 12. henkilöt, joille on tehty suuria leikkauksia tai vakavia traumoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annostusta tai jotka ovat suunnitelleet suuria kirurgisia leikkauksia 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta; Pieni paikallinen leikkaus tehtiin 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä annostusta.

    13. Aiempi vakava verenvuototaipumus tai koagulopatia; Kliinisesti merkittäviä verenvuotooireita, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, maha-suolikanavan verenvuoto, hemoptysis ja nenäverenvuoto 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.

    14. Systolinen verenpaine ≥150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg suun kautta otetun verenpainelääkityksen jälkeen, kun kyseessä on verenpaine.

    15. Hyperglykemia, jota ei ole saatu hallintaan hoidolla. 16. Keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jolla on kliinisiä oireita tai jotka vaativat toistuvaa tyhjennystä.

    17. Sinulla on aiemmin ollut ei-tarttuva keuhkokuume, joka vaatii systeemistä glukokortikoidihoitoa, tai nykyinen interstitiaalinen keuhkosairaus.

    18. Aktiivinen tai sinulla on selvä tulehduksellinen suolistosairaus. 19. Immuunipuutoksen historia; HIV-vasta-ainepositiivinen; Systeemisiä kortikosteroidihormoneja tai muita immunosuppressantteja käytetään tällä hetkellä pitkäaikaisesti.

    20. Tunnettu allogeenisten elinsiirtojen ja hematopoieettisten kantasolujen siirto.

    21. Hoitamattomat henkilöt, joilla on aktiivinen hepatiitti B; aktiivinen hepatiitti C -potilaat. 22. Ei myrkyllisyyden paranemista aikaisemmasta kasvaimia estävästä hoidosta, joka määritellään epäonnistumiseksi palata NCI:ssä, CTCAE 5.0:ssa tai sitä alemmalla tasolla määritellylle luokan 1 toksisuustasolle tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereille, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja väsymystä.

    23. Tunnettu allergia minkä tahansa tutkimuslääkkeen jollekin komponentille; tunnettu vakava yliherkkyys muille monoklonaalisille vasta-aineille.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Annoksen korotusvaihe, annoksen laajennusvaihe AK127-yhdistelmässä AK104:n kanssa
Annoksen korotusvaihe: muodostettiin 5 annosryhmää, jotka olivat 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 7,5 mg/kg, 15 mg/kg Q3W annoksen korotusvaiheessa; Annoksen laajennusvaihe: 8 kohorttia eri indikaatioilla kuhunkin ryhmään, joissa 10-20 koehenkilöä oli annoksen laajennusvaiheessa.
AK127 annetaan suonensisäisesti taajuuden Q3W ja eri annosten mukaan eri vaiheissa. AK104 annetaan suonensisäisesti tiheyden ja annoksen mukaan 10mg/kg Q3W.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Niiden osallistujien määrä, joilla on kliinisesti merkittäviä muutoksia laboratorioarviointitiedoissa CTCAE v5.0:n arvioituna.
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Seuraa ja summaa kaikki tiedot, jotka ovat peräisin kliinisesti merkittävistä muutoksista laboratorioarviointitiedoissa yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (CTCAE)5.0 mukaisesti.
Jopa noin 2 vuotta
Haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus (AE);
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
AE-tapausten ilmaantuvuuden ja vakavuuden tavoitteena on arvioida AK127:n ja AK104:n turvallisuutta
Jopa noin 2 vuotta
Vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus (SAE);
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
SAE:n ilmaantuvuuden tavoitteena on arvioida AK127:n ja AK104:n turvallisuutta.
Jopa noin 2 vuotta
Immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus (irAE);
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
IrAE:n ilmaantuvuuden tavoitteena on arvioida AK127:n ja AK104:n turvallisuutta.
Jopa noin 2 vuotta
Epäiltyjen odottamattomien vakavien haittavaikutusten (SUSAR) ilmaantuvuus;
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Epäilyttävän epäilyttävän sairauden esiintyvyyden tarkoituksena on arvioida AK127:n ja AK104:n turvallisuutta.
Jopa noin 2 vuotta
Annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) ilmaantuvuus;
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
DLT:n tarkoituksena on löytää vaiheen II suositeltu annos (RP2D) tai MTD.
Jopa noin 2 vuotta
AE, joka johtaa hoidon lopettamiseen tai keskeyttämiseen.
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Hoidon lopettamiseen tai keskeyttämiseen johtavan AE:n tavoitteena on arvioida AK127:n ja AK104:n turvallisuutta.
Jopa noin 2 vuotta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Kokonaiseloonjääminen (OS) määritellään ajaksi ensimmäisestä tutkimusvalmisteen annoksesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan.
Jopa noin 2 vuotta
Objektiivinen vastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
ORR on sellaisten koehenkilöiden osuus, joilla on täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR), joka perustuu vasteen arviointikriteereihin kiinteissä kasvaimissa (RECIST) v1.1 (kiinteä kasvain) tai Lugano 2014 -arviointikriteereissä (lymfooma).
Jopa noin 2 vuotta
Taudintorjuntanopeus (DCR)
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Disease Control rate (DCR) määritellään niiden koehenkilöiden osuutena, jotka saavuttavat parhaan vasteen (BOR) vahvistetusta CR:stä ja PR:sta ja stabiilista sairaudesta (SD) RECIST v1.1 (Solid Tumor) - tai Lugano 2014 -arviointikriteerien (lymfooma) mukaan.
Jopa noin 2 vuotta
vastauksen kesto (DoR)
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Vasteen kesto (DoR) määritellään ajanjaksoksi vahvistetun vasteen (CR tai PR) ensimmäisestä dokumentoinnista progressiivisen sairauden (PD) ensimmäiseen dokumentointiin (RECIST v1.1:n (Solid Tumor) tai Lugano 2014 -arviointikriteerien mukaisesti. lymfooma)) tai mistä tahansa syystä johtuva kuolema sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.
Jopa noin 2 vuotta
vastausaika (TTR)
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Aika vasteeseen (TTR) määritellään ajaksi ensimmäisestä tutkimustuotteiden annoksesta CR:n tai PR:n ensimmäiseen vahvistukseen.
Jopa noin 2 vuotta
etenemisvapaa eloonjääminen (PFS)
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Progression-free survival (PFS) määritellään ajaksi ensimmäisestä tutkimusvalmisteiden annoksesta progressiivisen sairauden (PD) dokumentointiin (RECIST v1.1:n mukaisesti) tai mistä tahansa syystä johtuvan kuoleman dokumentoimiseen sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.
Jopa noin 2 vuotta
AK127:n ja AK104:n lääkepitoisuus seerumissa
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
AK127:n ja AK104:n lääkepitoisuutta seerumissa käytettiin AK127:n ja AK104:n veren pitoisuuden arvioimiseen eri annostelupisteissä.
Jopa noin 2 vuotta
AK127:n ja AK104:n maksimipitoisuus (Cmax) seerumissa
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Maksimipitoisuus (Cmax) on AK127:n ja AK104:n farmakokinetiikan (PK) arvioiminen.
Jopa noin 2 vuotta
AK127:n ja AK104:n huippuaika (Tmax) seerumissa
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Huippuaika (Tmax) on AK127:n ja AK104:n farmakokinetiikan (PK) arvioiminen.
Jopa noin 2 vuotta
AK127:n ja AK104:n puoliintumisaika (t1/2) seerumissa
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Puoliintumisaika (t1/2) on AK127:n ja AK104:n farmakokinetiikan (PK) arvioiminen.
Jopa noin 2 vuotta
AK127:n ja AK104:n käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) seerumissa
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) on arvioitava AK127:n ja AK104:n farmakokinetiikkaa (PK).
Jopa noin 2 vuotta
AK127:n ja AK104:n puhdistumanopeus (CL) seerumissa
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Puhdistusnopeus (CL) on AK127:n ja AK104:n farmakokinetiikka (PK) arvioimiseksi.
Jopa noin 2 vuotta
AK127:n ja AK104:n näennäinen jakautumistilavuus (Vd) seerumissa
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
Näennäinen jakautumistilavuus (Vd) arvioi AK127:n ja AK104:n farmakokinetiikkaa (PK).
Jopa noin 2 vuotta
Niiden potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus, joilla on AK127:n ja AK104:n vasta-aine (ADA)
Aikaikkuna: Jopa noin 2 vuotta
AK127:n ja AK104:n immunogeenisyys arvioidaan tekemällä yhteenveto niiden koehenkilöiden lukumäärästä, jotka kehittävät havaittavia lääkevasta-aineita (ADA:t).
Jopa noin 2 vuotta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Tutkijat

  • Päätutkija: Jihui Hao, Doctor, Tianjin Cancer Hospital

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Torstai 29. kesäkuuta 2023

Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)

Lauantai 1. marraskuuta 2025

Opintojen valmistuminen (Arvioitu)

Sunnuntai 1. helmikuuta 2026

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Torstai 11. toukokuuta 2023

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 11. toukokuuta 2023

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Maanantai 22. toukokuuta 2023

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Torstai 21. syyskuuta 2023

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 19. syyskuuta 2023

Viimeksi vahvistettu

Perjantai 1. syyskuuta 2023

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • AK127-103

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Pitkälle edenneet pahanlaatuiset kasvaimet

3
Tilaa