Vaihe 3 IV ihmisen plasmaperäisen C1-esteraasi-inhibiittorikonsentraatin tutkimus potilailla, joilla on synnynnäinen C1-INH-puutos akuuttien perinnöllisten angioödeemakohtausten hoitoon ja toimenpiteitä edeltävään ehkäisyyn

Sisällyttämiskriteerit:

1. on vähintään 18-vuotias (soveltuu 1. tutkimusvaiheeseen) tai on vähintään 2-vuotias (soveltuu 2. tutkimusvaiheeseen)
2. Hänellä on vahvistettu tyypin I tai II HAE-diagnoosi
3. Hänellä on ollut vähintään 3 kohtalaista tai vaikeaa HAE-kohtausta (lukuun ottamatta raajakohtauksia) seulontakäyntiä edeltäneiden 3 kuukauden aikana. ≥2- ja ≤12-vuotiaille osallistujille, joilla on ollut vähintään yksi kohtalainen tai vaikea HAE-kohtaus (lukuun ottamatta raajakohtauksia) seulontakäyntiä edeltäneiden 6 kuukauden aikana
4. Sillä on dokumentoitu synnynnäinen C1-INH-toiminnallinen aktiivisuus < 50 % C1-INH-puutoksen kanssa tai ilman ja C4-antigeenitaso on laboratorion vertailualueen alapuolella
5. Osallistuja tai osallistujan laillisesti valtuutettu edustaja (edustajat) ovat allekirjoittaneet tietoon perustuvan suostumuksen (paikallisen lain edellyttämällä tavalla) niiden osallistujien suostumuksella, jotka ovat laillisesti kykeneviä antamaan sen soveltuvin osin
6. Ilmoittaa halukkuudesta noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä ja saatavuutta tutkimuksen ajan

7. Jos osallistuja on hedelmällisessä iässä (CBP), hänellä on negatiivinen raskaustesti ja hänen on täytynyt käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja jatkaa niin ainakin 2 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen (sekä sokkoutettujen että avoimien annosten osalta IMP). Ei CBP:tä määritellään kirurgisesti steriloiduiksi (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanpoisto) tai postmenopausaalisilla naisilla (määritelty naisiksi, joilla ei ole kuukautisia 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä). Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät:

   • Yhdistetyt hormonaaliset ehkäisymenetelmät (estrogeenit ja progesteroni), kuten suun kautta otettavat, implantoitavat, emättimensisäiset, injektoitavat tai transdermaaliset ehkäisyvalmisteet vakaalla annoksella vähintään yhden täyden syklin ajan (hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden on estettävä ovulaatiota) ja vähintään 4 viikkoa ennen seulontaa
   • Ainoastaan ​​progesteroni hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (suun kautta, injektoitava, implantoitava)
   • Kohdunsisäinen laite
   • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä asennettu vähintään 4 viikkoa ennen seulontaa
   • Kaksipuolinen munanjohtimen sidonta/tukos tai vasektomisoitu kumppani (leikkauksen onnistuminen lääketieteellisen arvion mukaan) TAI suostuu pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tutkimukseen osallistumisen aikana ja käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (kuten yllä on kuvattu) varana, jos hän tulee seksuaalisesti aktiiviseksi tutkimuksen aikana. Raittius on hyväksyttävää vain, jos tämä on osallistujan tavallinen elämäntapa. Jaksottainen raittius (kalenteri, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät), vieroitus (coitus interruptus), vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorreamenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
   • Huomautus: Jos CBP:n osallistujan virtsan raskaustesti on positiivinen tai epäillään positiivista 72 tunnin sisällä ennen hoitoa, vaaditaan seerumin raskaustesti
   • Miesosallistujat eivät saa suunnitella lapsen syntymistä tai siittiöiden luovuttamista 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (sekä sokkoutetuille että avoimille IMP-annoksille). Miehille ei kuitenkaan ole virallisia ehkäisyvaatimuksia tutkimuksen aikana.

QAT:n IMP-annostelun sisällyttämiskriteerit:

1. On vahvistanut QAT määritelmän kriteerien mukaan
2. Hänellä on uusi turvotuskohtaus, joka ei ole jatkoa aiemmalle HAE-kohtaukselle

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on aiemmin kehittynyt kliinisesti merkittäviä vasta-aineita C1-INH:ta vastaan
2. Hänellä on tyypin 3 HAE:n mukainen sairaushistoria (eli alkanut yli 40-vuotiaana, ei sukuhistoriaa, ei tunnettua HAE-mutaatiota, alhainen C1q-taso plasmassa)
3. Hänellä on aiemmin ollut allerginen reaktio C1-INH:lle tai muulle veri-/plasmatuotteelle
4. Hänellä on ollut B-solujen pahanlaatuisuus, jota ei ole ratkaistu viimeisen 5 vuoden aikana
5. Hänellä on huume- ja/tai alkoholiriippuvuus
6. On osallistunut muihin lääketutkimuksiin 30 päivän sisällä ennen seulontaa
7. On raskaana tai imettää
8. Onko hänellä kliinisesti merkittävä lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka tutkijan mielestä häiritsee osallistujan kykyä osallistua tutkimukseen
9. Hänellä on ollut tromboembolisia tapahtumia (TEE), sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, kriittinen aorttastenoosi, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, vakava perifeerinen verisuonisairaus tai disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio vuoden sisällä ennen seulontaa
10. (sovellettava IDMC:n alustavien alustavien turvallisuus- ja tehotietojen tarkastukseen asti): sillä on kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia kardiovaskulaarisen tilan mittauksissa (ts. hallitsematon verenpainetauti, sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka III-IV), keuhkojen tila (eli COPD GOLD -luokitukset 3 ja 4, vaikea astma) ja munuaisten tila (eli eGFR alle 90 ml/min per 1,73 m2)

QAT:n IMP-annostelun poissulkemiskriteerit:

1. Hän on saanut verta tai verivalmistetta profylaktiseen tai akuuttiin hoitoon jollakin C1-INH:lla (Berinert®, Cinryze®, HAEgarda®, Ruconest® jne.), ei-biologisilla bradykiniini- ja kallikreiinireitin estäjillä (esim. ecallantidi, ikatibantti, berotralstaatti) ) tai hoito traneksaamihapolla 14 päivän sisällä ennen IMP:n annostelua (tai ei ole halukas pidättäytymään näistä lääkkeistä koko tutkimuksen ajan)
2. olet aloittanut tai vaihtanut hormonikorvaushoitoa tai selektiivisiä estrogeenireseptorin modulaattoreita (esim. tamoksifeeni) 14 päivän sisällä ennen IMP-annosta
3. Aloitettu tai muuttanut androgeenihoitoa (esim. testosteroni, dehydroepiandrosteroe/androstenedioni, oksandroloni, danatsoli, stanotsololi) 14 päivän sisällä ennen IMP-annostusta tai ei ole halukas ylläpitämään vakaata annosta koko tutkimuksen ajan
4. Aloitti tai muutti monoklonaalisten vasta-aineiden annosta esim. lanadelumabi 11 viikon sisällä ennen annostelua tai ei halua ylläpitää vakaata annosta koko tutkimuksen ajan
5. on käyttänyt huumausaineita kipulääkkeitä tai ei-opioidikipulääkkeitä 7 päivän sisällä ennen IMP-annostusta QAT-tutkimuksessa
6. Hän on saanut OCTA-C1-INH:ta 14 päivän sisällä ennen IMP-annostusta

Poissulkemiskriteerit IMP-annostelulle PK:lle:

1. Hän on saanut verta tai verivalmistetta profylaktiseen tai akuuttiin hoitoon jollakin C1-INH:lla (Berinert®, Cinryze®, HAEgarda®, Ruconest® jne.), ei-biologisilla bradykiniini- ja kallikreiinireitin estäjillä (esim. ecallantidi, ikatibantti, berotralstaatti) ) tai hoito traneksaamihapolla 14 päivän sisällä ennen IMP:n annostelua (tai ei ole halukas pidättäytymään näistä lääkkeistä koko tutkimuksen ajan)
2. saa hormonikorvaushoitoa tai selektiivisiä estrogeenireseptorin modulaattoreita (esim. tamoksifeenia) ja hänen annosta on muutettu 14 päivän sisällä ennen IMP-annostusta
3. saa tai on saanut androgeenihoitoa (esim. testosteroni, dehydroepiandrosteroni/androstenedioni, oksandroloni, danatsoli, stanotsololi) MILLOIN ANNOSTUKSENA 14 päivän kuluessa ennen annostelua
4. Aloitti tai muutti monoklonaalisten vasta-aineiden, esim. lanadelumabin, annosta 11 viikon sisällä ennen annostelua tai ei halunnut ylläpitää vakaata annosta koko tutkimuksen ajan
5. on käyttänyt huumausaineita kipulääkkeitä tai ei-opioidisia kipulääkkeitä 7 päivän sisällä ennen IMP-annostusta
6. On saanut IMP:tä 14 päivän sisällä ennen IMP-annostusta
7. on suunnitellut PK-jakson aikana hammaslääketieteellisiä, lääketieteellisiä tai kirurgisia toimenpiteitä, jotka edellyttävät toimenpidettä edeltävää ehkäisyä