Estudio de fase 3 del concentrado intravenoso de inhibidor de esterasa C1 derivado de plasma humano en pacientes con deficiencia congénita de INH C1 para el tratamiento y la prevención previa al procedimiento de ataques de angioedema hereditario agudo

Criterios de inclusión:

1. Tiene al menos 18 años de edad (aplicable para la 1.ª fase del estudio) o tiene al menos 2 años de edad (aplicable para la 2.ª fase del estudio)
2. Tiene diagnóstico confirmado de AEH tipo I o II.
3. Ha tenido al menos 3 ataques de AEH moderados o graves (excluidos los ataques en las extremidades) en los últimos 3 meses antes de la visita de selección. Para participantes ≥2 y ≤12 años de edad, ha tenido al menos 1 ataque de AEH moderado o grave (excluidos ataques en las extremidades) en los últimos 6 meses antes de la visita de selección
4. Tiene una actividad funcional congénita de C1-INH documentada <50% con o sin deficiencia de C1-INH y un nivel de antígeno C4 por debajo del rango de referencia de laboratorio.
5. El participante o su(s) representante(s) legalmente autorizado(s) ha firmado el consentimiento informado (según lo exige la ley local), con el consentimiento de los participantes legalmente capaces de proporcionarlo, según corresponda.
6. Declara voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.

7. Si el participante está en edad fértil (CBP), tiene una prueba de embarazo negativa y debe haber estado usando un método anticonceptivo altamente eficaz y continuar haciéndolo hasta al menos 2 semanas después de su última dosis (tanto para dosis ciegas como para dosis abiertas). del IMP). No de CBP se define como esterilizadas quirúrgicamente (histerectomía, ooforectomía bilateral) o posmenopáusicas (definidas como mujeres sin menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa). Métodos anticonceptivos altamente efectivos:

   • Métodos anticonceptivos hormonales combinados (estrógenos y progesterona), como anticonceptivos orales, implantables, intravaginales, inyectables o transdérmicos en una dosis estable durante un mínimo de 1 ciclo completo (los anticonceptivos hormonales deben inhibir la ovulación) y durante al menos 4 semanas antes de la evaluación.
   • Anticoncepción hormonal exclusiva de progesterona asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema intrauterino de liberación de hormonas insertado al menos 4 semanas antes de la evaluación
   • Ligadura/oclusión de trompas bilateral o pareja vasectomizada (con éxito quirúrgico confirmado por evaluación médica) O acepta abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante la participación en el estudio y utilizar un anticonceptivo altamente eficaz (como se describe anteriormente) como respaldo si se vuelve sexualmente activo durante el estudio. La abstinencia sólo es aceptable si este es el estilo de vida habitual del participante. La abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmicos, post-ovulación), la abstinencia (coitus interrumpus), los espermicidas únicamente y el método de amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables.
   • Nota: Si un participante de CBP tiene una prueba de embarazo en orina positiva o presuntamente positiva dentro de las 72 horas previas al tratamiento, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
   • Los participantes masculinos no deben planear tener un hijo ni donar esperma durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (tanto para las dosis ciegas como para las abiertas del IMP). Sin embargo, no existen requisitos oficiales de anticoncepción para los participantes masculinos durante el estudio.

Criterios de inclusión para la dosificación de IMP para QAT:

1. Ha confirmado QAT según los criterios de definición.
2. Tiene un episodio de hinchazón que es nuevo y no es la continuación de un ataque previo de AEH.

Criterio de exclusión:

1. Tiene antecedentes de desarrollo de anticuerpos clínicamente relevantes contra C1-INH
2. Tiene antecedentes médicos compatibles con AEH tipo 3 (es decir, inicio a una edad superior a los 40 años, sin antecedentes familiares, sin mutación conocida de AEH, nivel bajo de C1q en plasma)
3. Tiene antecedentes de reacción alérgica al C1-INH u otro producto sanguíneo o plasmático.
4. Tiene antecedentes de malignidad de células B que no se resolvieron en los últimos 5 años.
5. Tiene adicción a narcóticos y/o alcohol.
6. Ha participado en cualquier otra evaluación de fármacos en investigación dentro de los 30 días anteriores a la evaluación.
7. Está embarazada o amamantando
8. Tiene alguna condición médica o psiquiátrica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, interferiría con la capacidad del participante para participar en el estudio.
9. Tiene antecedentes de eventos tromboembólicos (ETE), infarto de miocardio, angina de pecho inestable, estenosis aórtica crítica, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica grave o coagulación intravascular diseminada dentro del año anterior a la evaluación.
10. (aplicable hasta la revisión del IDMC de los datos preliminares provisionales de seguridad y eficacia): tiene un trastorno clínicamente significativo en las mediciones del estado cardiovascular (es decir, hipertensión arterial no controlada, insuficiencia cardíaca clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA), estado pulmonar (es decir, clasificación COPD GOLD 3 y 4, asma grave) y estado renal (es decir, eGFR por debajo de 90 ml/min por 1,73 m2)

Criterios de exclusión para la dosificación de IMP para QAT:

1. Ha recibido sangre o un producto sanguíneo para tratamiento profiláctico o agudo con cualquier INH-C1 (Berinert®, Cinryze®, HAEgarda®, Ruconest®, etc.), inhibidores no biológicos de la vía de bradicinina y calicreína (p. ej., ecallantida, icatibant, berotralstat). ), o tratamiento con ácido tranexámico dentro de los 14 días anteriores a la dosificación del IMP (o no está dispuesto a abstenerse de estos medicamentos durante todo el estudio)
2. comenzó o cambió la terapia de reemplazo hormonal o moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (por ejemplo, tamoxifeno) dentro de los 14 días anteriores a la dosis de IMP
3. Comenzó o cambió la terapia con andrógenos (p. ej. testosterona, dehidroepiandrosterona/androstenediona, oxandrolona, ​​danazol, estanozolol) dentro de los 14 días anteriores a la dosificación IMP o no está dispuesto a mantener una dosis estable durante todo el estudio
4. Comenzó o cambió la dosis de anticuerpos monoclonales, p. lanadelumab dentro de las 11 semanas anteriores a la dosificación o no está dispuesto a mantener una dosis estable durante todo el estudio
5. Ha usado analgésicos narcóticos o analgésicos no opioides dentro de los 7 días anteriores a la dosis de IMP para un QAT
6. Ha recibido OCTA-C1-INH dentro de los 14 días anteriores a la dosis IMP

Criterios de exclusión para la dosificación de IMP para PK:

1. Ha recibido sangre o un producto sanguíneo para tratamiento profiláctico o agudo con cualquier INH-C1 (Berinert®, Cinryze®, HAEgarda®, Ruconest®, etc.), inhibidores no biológicos de la vía de bradicinina y calicreína (p. ej., ecallantida, icatibant, berotralstat). ), o tratamiento con ácido tranexámico dentro de los 14 días anteriores a la dosificación del IMP (o no está dispuesto a abstenerse de estos medicamentos durante todo el estudio)
2. Está recibiendo terapia de reemplazo hormonal o moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (por ejemplo, tamoxifeno) y se le ha cambiado la dosis dentro de los 14 días anteriores a la dosis de IMP.
3. Está recibiendo o ha recibido terapia con andrógenos (p. ej., testosterona, dehidroepiandrosterona/androstenediona, oxandrolona, ​​danazol, estanozolol) EN CUALQUIER DOSIS dentro de los 14 días anteriores a la dosificación
4. Comenzó o cambió la dosis de anticuerpos monoclonales, por ejemplo lanadelumab, dentro de las 11 semanas anteriores a la dosificación o no está dispuesto a mantener una dosis estable durante todo el estudio.
5. Ha usado analgésicos narcóticos o analgésicos no opioides dentro de los 7 días anteriores a la dosis IMP
6. Ha recibido IMP dentro de los 14 días anteriores a la dosificación de IMP.
7. Ha planificado procedimientos dentales, médicos o quirúrgicos durante el Período PK que requerirán prevención previa al procedimiento.