Fase 3-onderzoek naar IV-concentraat uit menselijk plasma afgeleid C1-esteraseremmer bij patiënten met een congenitale C1-INH-deficiëntie voor behandeling en pre-procedure preventie van acute erfelijke angio-oedeemaanvallen

Inclusiecriteria:

1. Minimaal 18 jaar oud is (geldt voor 1e studiefase) of minimaal 2 jaar oud is (geldt voor 2e studiefase)
2. Heeft de diagnose HAE type I of II bevestigd
3. Heeft in de afgelopen drie maanden vóór het screeningsbezoek ten minste drie matige of ernstige HAE-aanvallen gehad (exclusief extremiteitsaanvallen). Voor deelnemers ≥2 en ≤12 jaar oud, die in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek ten minste één matige of ernstige HAE-aanval hebben gehad (exclusief extremiteitsaanvallen)
4. Heeft een gedocumenteerde congenitale C1-INH functionele activiteit <50% met of zonder C1-INH-deficiëntie en C4-antigeenniveau onder het laboratoriumreferentiebereik
5. De deelnemer of de wettelijk bevoegde vertegenwoordiger(s) van de deelnemer heeft geïnformeerde toestemming ondertekend (zoals vereist door de lokale wetgeving), met de toestemming van deelnemers die wettelijk in staat zijn deze toestemming te geven, indien van toepassing
6. Geeft de bereidheid aan om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek

7. Als de deelnemer zwanger kan worden, een negatieve zwangerschapstest heeft gehad en een zeer effectieve anticonceptiemethode moet hebben gebruikt en dit moet blijven doen tot ten minste 2 weken na de laatste dosis (voor zowel geblindeerde als open-label doses). van IMP). Niet van CBP wordt gedefinieerd als chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie, bilaterale ovariëctomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als vrouwen zonder menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak). Zeer effectieve anticonceptiemethoden:

   • Gecombineerde hormonale anticonceptiemethoden (oestrogenen en progesteron), zoals orale, implanteerbare, intravaginale, injecteerbare of transdermale anticonceptiva in een stabiele dosis gedurende minimaal 1 volledige cyclus (hormonale anticonceptiva moeten de ovulatie remmen) en gedurende ten minste 4 weken vóór de screening
   • Hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
   • Spiraaltje
   • Een intra-uterien hormoonafgevend systeem dat ten minste 4 weken vóór de screening wordt ingebracht
   • Bilaterale afbinden/occlusie van de eileiders of partner die een vasectomie heeft ondergaan (waarbij het chirurgische succes wordt bevestigd door medische beoordeling) OF Gaat ermee akkoord zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap tijdens deelname aan het onderzoek en om een ​​zeer effectief anticonceptiemiddel (zoals hierboven beschreven) te gebruiken als back-up als zij tijdens het onderzoek seksueel actief worden. Onthouding is alleen acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl van de deelnemer is. Periodieke onthouding (kalender-, symptothermale, post-ovulatiemethoden), ontwenningsverschijnselen (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe-methoden zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden
   • Let op: Als een deelnemer aan het CBP binnen 72 uur vóór de behandeling een positieve of vermoedelijk positieve urinezwangerschapstest heeft, is een serumzwangerschapstest vereist.
   • Mannelijke deelnemers mogen niet van plan zijn een kind te verwekken of sperma te doneren gedurende 90 dagen na hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (voor zowel geblindeerde als open-label doses van het IMP). Er zijn echter geen officiële anticonceptievereisten voor mannelijke deelnemers tijdens het onderzoek.

Inclusiecriteria voor IMP-dosering voor QAT:

1. Heeft QAT per definitiecriteria bevestigd
2. Heeft een zwellingsepisode die nieuw is en niet de voortzetting is van een eerdere HAE-aanval

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft een geschiedenis van klinisch relevante antilichaamontwikkeling tegen C1-INH
2. Heeft een medische voorgeschiedenis die consistent is met type 3 HAE (d.w.z. ontstaan ​​op een leeftijd boven de 40 jaar, geen familiegeschiedenis, geen bekende HAE-mutatie, laag C1q-niveau in plasma)
3. Heeft een voorgeschiedenis van allergische reactie op C1-INH of een ander bloed-/plasmaproduct
4. Heeft een voorgeschiedenis van B-celmaligniteit die de afgelopen vijf jaar niet is opgelost
5. Heeft een verdovende en/of alcoholische verslaving
6. Heeft deelgenomen aan een andere experimentele geneesmiddelenevaluatie binnen 30 dagen vóór de screening
7. Is zwanger of geeft borstvoeding
8. Heeft een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen zou belemmeren
9. Heeft een voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen (TEE's), myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, kritische aortastenose, cerebrovasculair accident, transiënte ischemische aanval, ernstige perifere vaatziekte of gedissemineerde intravasculaire coagulatie binnen één jaar vóór screening
10. (van toepassing tot IDMC-beoordeling van de tussentijdse voorlopige veiligheids- en werkzaamheidsgegevens): heeft een klinisch significante verstoring in metingen van de cardiovasculaire status (d.w.z. ongecontroleerde arteriële hypertensie, hartinsufficiëntie New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV), longstatus (d.w.z. COPD GOLD classificatie 3 en 4, ernstig astma) en nierstatus (d.w.z. eGFR lager dan 90 ml/min per 1,73 m2)

Uitsluitingscriteria voor IMP-dosering voor QAT:

1. Heeft bloed of een bloedproduct ontvangen voor profylactische of acute behandeling met een C1-INH (Berinert®, Cinryze®, HAEgarda®, Ruconest®, enz.), niet-biologische remmers van de bradykinine- en kallikreïneroute (bijv. ecallantide, icatibant, berotralstat ), of behandeling met tranexaminezuur binnen 14 dagen vóór toediening van het IMP (of is niet bereid zich tijdens het onderzoek van deze medicijnen te onthouden)
2. gestart of gewijzigd hormoonsubstitutietherapie of selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (bijv. tamoxifen) binnen 14 dagen vóór IMP-dosering
3. Gestart of gewijzigde androgeentherapie (bijv. testosteron, dehydro-epiandrosteroe/androsteendion, oxandrolon, danazol, stanozolol) binnen 14 dagen vóór IMP-dosering of is niet bereid om gedurende het hele onderzoek een stabiele dosis aan te houden
4. De dosis monoklonale antilichamen gestart of gewijzigd, b.v. lanadelumab binnen 11 weken vóór toediening of niet bereid om gedurende het hele onderzoek een stabiele dosis aan te houden
5. Heeft narcotische pijnstillers of niet-opioïde analgetica gebruikt binnen 7 dagen vóór de IMP-dosering voor een QAT
6. Heeft OCTA-C1-INH ontvangen binnen 14 dagen vóór IMP-dosering

Uitsluitingscriteria voor IMP-dosering voor PK:

1. Heeft bloed of een bloedproduct ontvangen voor profylactische of acute behandeling met een C1-INH (Berinert®, Cinryze®, HAEgarda®, Ruconest®, enz.), niet-biologische remmers van de bradykinine- en kallikreïneroute (bijv. ecallantide, icatibant, berotralstat ), of behandeling met tranexaminezuur binnen 14 dagen vóór toediening van het IMP (of is niet bereid zich tijdens het onderzoek van deze medicijnen te onthouden)
2. Krijgt hormoonsubstitutietherapie of selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (bijv. Tamoxifen) en bij wie de dosis binnen 14 dagen vóór de IMP-dosering is gewijzigd
3. Krijgt of heeft androgeentherapie gekregen (bijv. testosteron, dehydroepiandrosteron/androstenedione, oxandrolon, danazol, stanozolol) IN ELKE DOSIS binnen 14 dagen vóór toediening
4. Binnen 11 weken vóór de toediening de dosis monoklonale antilichamen, bijvoorbeeld lanadelumab, bent gestart of gewijzigd, of niet bereid bent een stabiele dosis gedurende het hele onderzoek aan te houden
5. Heeft binnen 7 dagen vóór de IMP-dosering narcotische pijnstillers of niet-opioïde analgetica gebruikt
6. Heeft IMP ontvangen binnen 14 dagen vóór de IMP-dosering
7. Heeft tijdens de PK-periode tandheelkundige, medische of chirurgische ingrepen gepland waarvoor pre-procedurele preventie nodig is