Fáze 3 studie IV koncentrátu inhibitoru C1 esterázy odvozeného z lidské plazmy u pacientů s vrozeným deficitem C1-INH pro léčbu a prevenci před akutními dědičnými záchvaty angioedému

Kritéria pro zařazení:

1. Je starší 18 let (platí pro 1. fázi studia) nebo je starší 2 let (platí pro 2. fázi studia)
2. Má potvrzenou diagnózu HAE typu I nebo II
3. Měl alespoň 3 středně těžké nebo těžké záchvaty HAE (s výjimkou záchvatů končetin) v posledních 3 měsících před screeningovou návštěvou. Pro účastníky ve věku ≥ 2 a ≤ 12 let, měli alespoň 1 středně těžký nebo těžký záchvat HAE (kromě záchvatů končetin) v posledních 6 měsících před screeningovou návštěvou
4. Má zdokumentovanou vrozenou funkční aktivitu C1-INH <50 % s deficitem C1-INH nebo bez něj a hladinu antigenu C4 pod laboratorním referenčním rozmezím
5. Účastník nebo jeho zákonně zmocnění zástupci podepsali informovaný souhlas (jak to vyžadují místní zákony) se souhlasem účastníků, kteří jsou právně způsobilí jej poskytnout, podle okolností
6. Uvádí ochotu dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie

7. Pokud je účastnice v plodném věku (CBP), má negativní těhotenský test a musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce a pokračovat v ní minimálně 2 týdny po poslední dávce (u zaslepených i otevřených dávek IMP). Není CBP je definována jako chirurgicky sterilizovaná (hysterektomie, bilaterální ooforektomie) nebo postmenopauzální (definovaná jako ženy bez menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny). Vysoce účinné metody antikoncepce:

   • Kombinovaná hormonální antikoncepce (estrogeny a progesteron), jako jsou perorální, implantabilní, intravaginální, injekční nebo transdermální antikoncepce ve stabilní dávce po dobu minimálně 1 celého cyklu (hormonální antikoncepce musí inhibovat ovulaci) a alespoň 4 týdny před screeningem
   • Hormonální antikoncepce pouze s progesteronem spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
   • Nitroděložní tělísko
   • Intrauterinní systém uvolňující hormony zavedený nejméně 4 týdny před screeningem
   • Bilaterální podvázání/uzavření vejcovodů nebo vasektomii partner (s chirurgickým úspěchem potvrzeným lékařským posouzením) NEBO souhlasí s tím, že se během účasti ve studii zdrží heterosexuálního styku a že použije vysoce účinnou antikoncepci (jak je popsáno výše) jako zálohu, pokud se během studie stanou sexuálně aktivní. Abstinence je přijatelná pouze v případě, že je to obvyklý životní styl účastníka. Periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), vysazení (coitus interruptus), pouze spermicidy a metoda laktační amenorey nejsou přijatelné metody antikoncepce
   • Poznámka: Pokud má účastnice CBP pozitivní nebo suspektní pozitivní těhotenský test v moči během 72 hodin před léčbou, bude vyžadován sérový těhotenský test
   • Mužští účastníci nesmějí plánovat zplodit dítě nebo darovat sperma po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku (jak pro zaslepené, tak pro otevřené dávky IMP). Během studie však neexistují žádné oficiální požadavky na antikoncepci pro mužské účastníky.

Kritéria zahrnutí pro dávkování IMP pro QAT:

1. Potvrdil QAT podle kritérií definice
2. Má epizodu otoku, která je nová a není pokračováním předchozího záchvatu HAE

Kritéria vyloučení:

1. Má v minulosti klinicky relevantní tvorbu protilátek proti C1-INH
2. Má anamnézu odpovídající HAE typu 3 (tj. nástup ve věku nad 40 let, žádná rodinná anamnéza, žádná známá mutace HAE, nízká hladina C1q v plazmě)
3. Má v anamnéze alergickou reakci na C1-INH nebo jiný krevní/plazmatický produkt
4. Má v anamnéze malignitu B-buněk, která nebyla v posledních 5 letech vyřešena
5. Má narkotiku a/nebo alkohol
6. Zúčastnil se jakéhokoli jiného hodnoceného léku během 30 dnů před screeningem
7. Je těhotná nebo kojí
8. Má jakýkoli klinicky významný zdravotní nebo psychiatrický stav, který by podle názoru výzkumníka narušoval schopnost účastníka zúčastnit se studie
9. Má v anamnéze tromboembolické příhody (TEE), infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris, kritickou aortální stenózu, cerebrovaskulární příhodu, tranzitorní ischemickou ataku, závažné onemocnění periferních cév nebo diseminovanou intravaskulární koagulaci během jednoho roku před screeningem
10. (platí do IDMC přezkoumání prozatímních předběžných údajů o bezpečnosti a účinnosti): má klinicky významnou odchylku v měření kardiovaskulárního stavu (tj. nekontrolovaná arteriální hypertenze, srdeční insuficience New York Heart Association (NYHA) třída III-IV), plicní stav (tj. COPD GOLD klasifikace 3 a 4, těžké astma) a renální stav (tj. eGFR pod 90 ml/min na 1,73 m2)

Kritéria vyloučení pro dávkování IMP pro QAT:

1. Dostal krev nebo krevní produkt k profylaktické nebo akutní léčbě jakýmkoli C1-INH (Berinert®, Cinryze®, HAEgarda®, Ruconest® atd.), nebiologickými inhibitory bradykininové a kalikreinové dráhy (např. ), nebo léčbu kyselinou tranexamovou během 14 dnů před podáním IMP (nebo není ochoten se těchto léků v průběhu studie zdržet)
2. zahájení nebo změna hormonální substituční terapie nebo selektivních modulátorů estrogenových receptorů (např. tamoxifen) během 14 dnů před podáním IMP
3. Zahájená nebo změněná androgenní terapie (např. testosteron, dehydroepiandrosteroe/androstendion, oxandrolon, danazol, stanozolol) během 14 dnů před podáním IMP nebo není ochoten udržovat stabilní dávku po celou dobu studie
4. Zahájení nebo změna dávky monoklonálních protilátek, např. lanadelumab do 11 týdnů před podáním nebo nebyli ochotni udržovat stabilní dávku po celou dobu studie
5. Použil narkotické léky proti bolesti nebo neopioidní analgetika během 7 dnů před podáním IMP pro QAT
6. Dostal OCTA-C1-INH během 14 dnů před podáním IMP

Kritéria vyloučení pro dávkování IMP pro PK:

1. Dostal krev nebo krevní produkt k profylaktické nebo akutní léčbě jakýmkoli C1-INH (Berinert®, Cinryze®, HAEgarda®, Ruconest® atd.), nebiologickými inhibitory bradykininové a kalikreinové dráhy (např. ), nebo léčbu kyselinou tranexamovou během 14 dnů před podáním IMP (nebo není ochoten se těchto léků v průběhu studie zdržet)
2. Dostává hormonální substituční terapii nebo selektivní modulátory estrogenových receptorů (např. tamoxifen) a jejich dávka byla změněna během 14 dnů před podáním IMP
3. dostává nebo dostával androgenní terapii (např. testosteron, dehydroepiandrosteron/androstendion, oxandrolon, danazol, stanozolol) V JAKÉKOLI DÁVCE během 14 dnů před podáním dávky
4. Zahájení nebo změna dávky monoklonálních protilátek, např. lanadelumab, během 11 týdnů před podáním dávky nebo neochota udržovat stabilní dávku během studie
5. Užil narkotické léky proti bolesti nebo neopioidní analgetika během 7 dnů před podáním IMP
6. Dostal IMP do 14 dnů před podáním IMP
7. Má naplánované zubní, lékařské nebo chirurgické zákroky během období PK, které budou vyžadovat předprocedurální prevenci