Studio di fase 3 sul concentrato IV di inibitore della C1 esterasi derivato dal plasma umano in pazienti con deficit congenito di C1-INH per il trattamento e la prevenzione pre-procedura degli attacchi acuti di angioedema ereditario

Criterio di inclusione:

1. Ha almeno 18 anni (applicabile per la 1a fase di studio) o almeno 2 anni (applicabile per la 2a fase di studio)
2. Ha confermato la diagnosi di HAE di tipo I o II
3. Ha avuto almeno 3 attacchi di HAE moderati o gravi (esclusi gli attacchi alle estremità) negli ultimi 3 mesi prima della visita di screening. Per i partecipanti di età ≥ 2 e ≤ 12 anni, ha avuto almeno 1 attacco di HAE moderato o grave (esclusi gli attacchi alle estremità) negli ultimi 6 mesi prima della visita di screening
4. Ha un'attività funzionale congenita documentata di C1-INH <50% con o senza deficit di C1-INH e livello di antigene C4 inferiore all'intervallo di riferimento di laboratorio
5. Il partecipante o il/i suo/i rappresentante/i legalmente autorizzato/i ha firmato il consenso informato (come richiesto dalla legge locale), con il consenso dei partecipanti legalmente in grado di fornirlo, a seconda dei casi
6. Dichiara la disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e la disponibilità per tutta la durata dello studio

7. Se il partecipante è in età fertile (CBP), ha un test di gravidanza negativo e deve aver utilizzato un metodo contraccettivo altamente efficace e continuare a farlo fino ad almeno 2 settimane dopo l'ultima dose (sia per le dosi in cieco che in aperto dell'IMP). Non sono definite CBP le donne sterilizzate chirurgicamente (isterectomia, ovariectomia bilaterale) o le donne in postmenopausa (definite come donne senza mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa). Metodi contraccettivi altamente efficaci:

   • Metodi contraccettivi ormonali combinati (estrogeni e progesterone) come contraccettivi orali, impiantabili, intravaginali, iniettabili o transdermici a dose stabile per almeno 1 ciclo completo (i contraccettivi ormonali devono inibire l'ovulazione) e per almeno 4 settimane prima dello screening
   • Contraccezione ormonale con solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema intrauterino di rilascio dell'ormone inserito almeno 4 settimane prima dello screening
   • Legatura/occlusione bilaterale delle tube o partner vasectomizzato (con successo chirurgico confermato da valutazione medica) OPPURE Accetta di astenersi da rapporti eterosessuali durante la partecipazione allo studio e di utilizzare un contraccettivo altamente efficace (come descritto sopra) come supporto se diventa sessualmente attivo durante lo studio. L'astinenza è accettabile solo se questo è lo stile di vita abituale del partecipante. L'astinenza periodica (metodi di calendario, sintotermici, post-ovulazione), l'astinenza (coito interrotto), i soli spermicidi e il metodo dell'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili
   • Nota: se un partecipante al CBP ha un test di gravidanza sulle urine positivo o sospetto positivo entro 72 ore prima del trattamento, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero
   • I partecipanti di sesso maschile non devono pianificare di diventare padri o donare sperma per 90 giorni dopo la loro ultima dose del farmaco in studio (sia per le dosi in cieco che in aperto dell'IMP). Tuttavia, non sono previsti requisiti contraccettivi ufficiali per i partecipanti di sesso maschile durante lo studio.

Criteri di inclusione per il dosaggio IMP per QAT:

1. Ha confermato il QAT secondo i criteri di definizione
2. Presenta un episodio di gonfiore nuovo e non la continuazione di un precedente attacco di HAE

Criteri di esclusione:

1. Ha una storia di sviluppo di anticorpi clinicamente rilevanti contro C1-INH
2. Ha un'anamnesi compatibile con HAE di tipo 3 (ovvero, esordio all'età di oltre 40 anni, nessuna storia familiare, nessuna mutazione nota di HAE, basso livello di C1q nel plasma)
3. Ha una storia di reazione allergica al C1-INH o ad altri prodotti del sangue/plasma
4. Ha una storia di tumori maligni delle cellule B che non è stata risolta negli ultimi 5 anni
5. Ha una dipendenza da narcotici e/o alcolici
6. Ha partecipato a qualsiasi altra valutazione di farmaci sperimentali entro 30 giorni prima dello screening
7. È incinta o sta allattando
8. Presenta qualsiasi condizione medica o psichiatrica clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la capacità del partecipante di partecipare allo studio
9. Ha una storia di eventi tromboembolici (TEE), infarto miocardico, angina pectoris instabile, stenosi aortica critica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, grave malattia vascolare periferica o coagulazione intravascolare disseminata entro un anno prima dello screening
10. (applicabile fino alla revisione da parte dell'IDMC dei dati preliminari provvisori di sicurezza ed efficacia): presenta alterazioni clinicamente significative nelle misurazioni dello stato cardiovascolare (ad es. ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca di classe III-IV secondo la New York Heart Association (NYHA), stato polmonare (ovvero, BPCO classificazione GOLD 3 e 4, asma grave) e stato renale (ovvero, eGFR inferiore a 90 ml/min per 1,73 m2)

Criteri di esclusione per il dosaggio IMP per QAT:

1. Ha ricevuto sangue o emoderivati ​​per un trattamento profilattico o acuto con qualsiasi C1-INH (Berinert®, Cinryze®, HAEgarda®, Ruconest®, ecc.), inibitori non biologici della via della bradichinina e della callicreina (ad es. ecallantide, icatibant, berotralstat ), o trattamento con acido tranexamico entro 14 giorni prima della somministrazione dell'IMP (o non è disposto ad astenersi da questi farmaci durante lo studio)
2. iniziato o cambiato terapia ormonale sostitutiva o modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (ad esempio, tamoxifene) entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP
3. Terapia con androgeni iniziata o modificata (ad es. testosterone, deidroepiandrostero/androstenedione, oxandrolone, danazolo, stanozololo) entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP o non è disposto a mantenere una dose stabile durante lo studio
4. Avviato o modificato la dose di anticorpi monoclonali, ad es. lanadelumab entro 11 settimane prima della somministrazione o non disposti a mantenere una dose stabile durante lo studio
5. Ha utilizzato farmaci antidolorifici o analgesici non oppioidi nei 7 giorni precedenti la somministrazione di IMP per un QAT
6. Ha ricevuto OCTA-C1-INH entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP

Criteri di esclusione per il dosaggio dell'IMP per la PK:

1. Ha ricevuto sangue o emoderivati ​​per un trattamento profilattico o acuto con qualsiasi C1-INH (Berinert®, Cinryze®, HAEgarda®, Ruconest®, ecc.), inibitori non biologici della via della bradichinina e della callicreina (ad es. ecallantide, icatibant, berotralstat ), o trattamento con acido tranexamico entro 14 giorni prima della somministrazione dell'IMP (o non è disposto ad astenersi da questi farmaci durante lo studio)
2. Sta ricevendo una terapia ormonale sostitutiva o modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (ad esempio, tamoxifene) e la dose è stata modificata entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP
3. Sta ricevendo o ha ricevuto terapia con androgeni (ad esempio testosterone, deidroepiandrosterone/androstenedione, oxandrolone, danazolo, stanozololo) IN QUALSIASI DOSE entro 14 giorni prima della somministrazione
4. Ha iniziato o modificato la dose di anticorpi monoclonali, ad esempio lanadelumab, entro 11 settimane prima della somministrazione o non è disposto a mantenere una dose stabile durante lo studio
5. Ha utilizzato farmaci antidolorifici narcotici o analgesici non oppioidi nei 7 giorni precedenti la somministrazione di IMP
6. Ha ricevuto l'IMP entro 14 giorni prima della somministrazione dell'IMP
7. Ha pianificato procedure dentistiche, mediche o chirurgiche durante il periodo PK che richiederanno prevenzione pre-procedurale