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CTL les plus étroitement appariés au HLA pour les maladies associées au virus Epstein Barr (EBV) en rechute (MALTED)

5 février 2020 mis à jour par: Carlos Ramos, Baylor College of Medicine

Lymphocytes T cytotoxiques spécifiques des LMP1/2 allogéniques les plus étroitement appariés au HLA pour le traitement des patients atteints de maladies associées à l'EBV en rechute

Les patients ont un type de cancer des ganglions lymphatiques appelé lymphome, une tumeur des voies nasales appelée carcinome du nasopharynx (NPC), une tumeur d'un type particulier de muscle appelé léiomyosarcome (LMS) ou une affection appelée syndrome d'EBV actif chronique sévère (SCAEBV) . La maladie est réapparue, peut réapparaître ou n'a pas disparu après le traitement. Cette étude de recherche volontaire utilise des cellules spéciales du système immunitaire appelées lymphocytes T cytotoxiques spécifiques aux LMP, une nouvelle thérapie expérimentale.

Certains patients atteints de ces maladies présentent des signes d'infection par le virus qui cause la mononucléose infectieuse (appelé virus d'Epstein-Barr, ou EBV) avant ou au moment de leur diagnostic. L'EBV se trouve dans les cellules cancéreuses de jusqu'à la moitié des patients atteints de lymphomes et, dans certains cas, de NPC et de LMS, ce qui suggère qu'il pourrait jouer un rôle dans l'apparition de ces maladies. Les cellules cancéreuses (ainsi que certaines cellules B du SCAEBV) infectées par l'EBV sont capables de se cacher du système immunitaire de l'organisme et d'échapper à la destruction. Nous voulons voir si des globules blancs spéciaux, appelés lymphocytes T, qui ont été formés pour tuer les cellules infectées par l'EBV, peuvent survivre dans le sang et affecter la tumeur.

Ce traitement avec des cellules T spécialement formées a eu une activité contre ces virus lorsque les cellules sont fabriquées à partir de patients atteints de ces maladies (ou, après une greffe de moelle osseuse, à partir du donneur de greffe du patient). Cependant, il n'est parfois pas possible de cultiver ces cellules ; d'autres fois, la fabrication des cellules peut prendre 2 à 3 mois, ce qui peut être trop long quand on a une tumeur active. Nous demandons donc si les sujets souhaitent participer à cette étude, qui teste si les cellules sanguines d'un donneur partiellement compatible avec le sujet (ou le donneur de greffe) qui ont été cultivées de la manière décrite ci-dessus peuvent survivre dans le sang. et affectent la maladie.

Ces CTL spécifiques aux LMP sont un produit expérimental non approuvé par la Food and Drug Administration.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Tout d'abord, nous chercherons dans notre banque de cellules pour voir s'il existe une lignée CTL qui correspond au sujet et à son donneur. Cet appariement se fait en utilisant le type HLA, qui mesure 6 protéines à la surface des cellules. Si le type HLA n'a pas été préalablement vérifié, nous ferons une prise de sang (d'une demi-cuillère à soupe) afin que cela puisse être fait.

Ces lignées CTL ont été fabriquées au Baylor College of Medicine à partir de donneurs pour d'autres patients greffés ou d'autres donneurs normaux du programme national de donneurs de moelle. Tous les donneurs ont été sélectionnés de la même manière que nous sélectionnons les donneurs de sang. Lorsque les lignées CTL ont été fabriquées, du sang a été prélevé sur les donneurs et utilisé pour cultiver des lymphocytes T. Pour ce faire, nous avons d'abord cultivé un type spécial de cellules appelées cellules dendritiques ou monocytes et nous avons mis un virus humain spécialement produit (adénovirus) qui transporte les gènes LMP dans les cellules dendritiques ou monocytes. Ils ont ensuite été utilisés pour stimuler les lymphocytes T. Cette stimulation a entraîné les lymphocytes T à tuer les cellules avec des LMP à leur surface.

Nous avons ensuite cultivé ces CTL spécifiques de LMP en les stimulant davantage avec des cellules infectées par l'EBV (fabriquées à partir du même sang). Nous avons également placé l'adénovirus qui porte les gènes LMP dans ces cellules infectées par l'EBV afin d'augmenter la quantité de LMP que ces cellules avaient. Ces cellules infectées par l'EBV ont été traitées par rayonnement afin qu'elles ne puissent pas se développer. Une fois que nous avons fabriqué un nombre suffisant de lymphocytes T, nous les avons testés pour nous assurer qu'ils tuent les cellules avec LMP à leur surface et les avons congelés.

Pour nous assurer que ces cellules n'attaqueront pas les tissus du sujet, nous testerons également les cellules contre ses propres cellules, que nous cultiverons en laboratoire.

Si le taux de lymphocytes T circulants chez le patient est relativement élevé, il recevra un traitement de cyclophosphamide. Ce médicament diminuera le nombre de lymphocytes T du patient avant que les chercheurs ne perfusent les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques des LMP. Si le patient reçoit déjà une chimiothérapie, cela peut ne pas être nécessaire.

Les CTL spécifiques aux LMP seront décongelés et injectés IV pendant 1 à 10 minutes. Initialement, une dose de lymphocytes T sera administrée. Si après la première dose, il y a une réduction de la taille de la maladie du patient, il peut recevoir jusqu'à cinq doses supplémentaires de lymphocytes T s'il le souhaite.

Il s'agit d'une étude d'escalade de dose, ce qui signifie que les doses de cellules seront augmentées à mesure que davantage de patients seront traités, tant que les doses les plus faibles seront jugées sûres.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

37

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Texas Children's Hospital
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • Houston Methodist Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

DÉPISTAGE:

  1. Tout patient, quel que soit son âge ou son sexe, présentant un ou plusieurs des troubles EBV positifs ou associés suivants, quel que soit le sous-type histologique : - Lymphome hodgkinien - Lymphome non hodgkinien - Trouble lymphoprolifératif - Carcinome nasopharyngé - Léiomyosarcome - EBV actif chronique sévère syndrome d'infection (SCAEBV), défini comme une charge virale EBV élevée dans le plasma ou les PBMC (> 4000 génomes par ug d'ADN de PBMC) et/ou un tissu de biopsie positif pour l'EBV
  2. Karnofsky/Lansky score de 50 % ou plus.
  3. Consentement éclairé expliqué et signé par le patient ou le parent/tuteur capable de donner son consentement éclairé et reçu une copie.

TRAITEMENT:

  1. Tout patient, quel que soit son âge ou son sexe, présentant un ou plusieurs des troubles EBV positifs ou associés suivants, quel que soit le sous-type histologique : - Lymphome hodgkinien - Lymphome non hodgkinien - Trouble lymphoprolifératif - Carcinome nasopharyngé - Léiomyosarcome - EBV actif chronique sévère syndrome d'infection (SCAEBV), défini comme une charge virale EBV élevée dans le plasma ou les PBMC (> 4000 génomes par ug d'ADN de PBMC) et/ou un tissu de biopsie positif pour l'EBV
  2. La maladie doit être à l'un des stades suivants : - Au moment du diagnostic ou en première rechute ET le patient ne peut pas recevoir de chimiothérapie conventionnelle pour son état. - Lors d'une deuxième rechute ou d'une rechute ultérieure. - Avec maladie résiduelle après GCSH autologue, syngénique ou allogénique.
  3. Espérance de vie 6 semaines ou plus.
  4. Le tissu tumoral est positif pour l'EBV.
  5. Karnofsky/Lansky score de 50 % ou plus.
  6. Bilirubine moins de 3 fois supérieure aux limites normales, AST moins de 5 fois supérieure aux limites normales, Hb supérieure à 8,0 g/dL et créatinine sérique moins de 3 fois supérieure aux limites normales.
  7. Oxymétrie de pouls supérieure à 90 % sur l'air ambiant.
  8. En cas de GCSH post allogénique, le patient ne doit pas avoir moins de 50 % de chimérisme du donneur dans le sang périphérique ou la moelle osseuse.
  9. État clinique au moment de l'inscription pour permettre la diminution des stéroïdes à moins de 0,5 mg/kg/jour de prednisone au moment du traitement.
  10. Consentement éclairé expliqué et signé par le patient ou le parent/tuteur capable de donner son consentement éclairé et reçu une copie.
  11. Les patients sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser l'une des méthodes de contraception les plus efficaces pendant l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'étude. Le partenaire masculin doit utiliser un préservatif.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

DÉPISTAGE:

1. Positivité connue pour le VIH.

TRAITEMENT:

  1. Recevez actuellement des agents expérimentaux ou avez reçu des vaccins contre les tumeurs au cours des 4 semaines précédentes.
  2. Maladie aiguë active du greffon contre l'hôte de grade III-IV.
  3. Infection intercurrente sévère.
  4. A reçu de l'alemtuzumab ou un autre anticorps anti-cellules T dans les 28 jours.
  5. Séropositivité au VIH.
  6. Grossesse (en raison d'effets inconnus de ce traitement sur le fœtus) ou allaitement.
  7. Tumeur dans un endroit où l'élargissement pourrait entraîner une obstruction des voies respiratoires.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cellules T spécifiques LMP
Les lymphocytes T spécifiques aux LMP seront administrés par injection intraveineuse pendant 1 à 10 minutes via une ligne périphérique ou centrale et le IV rincé avec une solution saline. Le volume de perfusion dépendra de la concentration des cellules lorsqu'elles sont congelées, du niveau de dose et de la taille du patient.
Biologique: Cellules T spécifiques LMP

Trois niveaux de dose seront évalués :

Niveau de dose 1 : 2 × 10 ^ 7 cellules/m2 ; Niveau de dose 2 : 1 × 10 ^ 8 cellules/m2 ; Niveau de dose 3 : 2 × 10 ^ 8 cellules/m2

Si les patients ont une réponse partielle ou une maladie stable, ils seront éligibles pour recevoir jusqu'à 5 doses supplémentaires de CTL, dont chacune consistera en le même nombre que leur première injection.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Patients présentant des toxicités limitant la dose après des perfusions de lymphocytes T
Délai: 6 semaines
Déterminer l'innocuité des injections intraveineuses de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) spécifiques du virus d'Epstein Barr (EBV) allogéniques partiellement compatibles HLA chez des patients atteints d'une infection chronique active à EBV (SCAEBV) ou d'une infection hodgkinienne ou hodgkinienne associée à l'EBV. lymphomes non hodgkiniens (HL/NHL), autres troubles lymphoprolifératifs (LPD) ou autres tumeurs malignes (léiomyosarcome et carcinome du nasopharynx)
6 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Innocuité et réponse à un schéma posologique répété
Délai: 5 années
Obtenir des informations préliminaires sur l'innocuité et la réponse à un schéma posologique répété.
5 années
Analyse de la fonction immunitaire des CTL
Délai: 5 années
Déterminer la survie et la fonction immunitaire de lignées CTL allogéniques tierces spécifiques à l'EBV
5 années
Nombre de patients avec une réponse EBV et/ou maladie aux CTL
Délai: 6 semaines
Évaluer les effets anti-EBV et anti-tumoraux des lignées CTL allogéniques spécifiques à l'EBV partiellement appariées par HLA tierces.
6 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Baylor College of Medicine

Collaborateurs

The Methodist Hospital Research Institute
Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Carlos A Ramos, MD, Baylor College of Medicine

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 février 2012

Achèvement primaire (Réel)

1 mars 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

22 janvier 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 août 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 octobre 2011

Première publication (Estimation)

5 octobre 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 février 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 février 2020

Dernière vérification

1 février 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • H-28361-MALTED
  • MALTED (Autre identifiant: BCM)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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