Étude du dacomitinib (PF-00299804) chez des patients atteints d'un CPNPC avancé (post-chimio ou sélection de première ligne) pour évaluer l'intervention prophylactique sur les EI dermiques et gastro-intestinaux et les PRO (ARCHER 1042)

EXPÉRIMENTAL: Cohorte I

Groupe A : Dacomitinib 45 mg par voie orale par jour selon un schéma continu jusqu'à progression de la maladie, toxicité, décès ou retrait du consentement Doxycycline placebo par voie orale 2 fois par jour pendant 4 semaines Groupe B : Dacomitinib 45 mg par voie orale par jour selon un schéma continu jusqu'à progression de la maladie, toxicité, décès ou retrait du consentement Doxycycline 100 mg par voie orale BID pendant 4 semaines

Médicament: Dacomitinib

Dacomitinib 45 mg par jour par voie orale selon un schéma continu jusqu'à progression de la maladie, toxicité, décès ou retrait du consentement

Médicament: Dacomitinib

Dacomitinib 45 mg par voie orale par jour selon un schéma continu pendant les 10 premiers jours du cycle 1, suivis de 4 jours sans traitement, suivis d'une administration quotidienne continue jusqu'à progression de la maladie, toxicité, décès ou retrait du consentement

Médicament: Doxycycline

Doxycycline ou Doxycycline placebo BID pendant 4 semaines

EXPÉRIMENTAL: Cohorte II

Dacomitinib 45 mg par voie orale par jour selon un schéma continu jusqu'à progression de la maladie, toxicité, décès ou retrait du consentement Crème topique de dipropionate d'alclométasone à 0,05 % appliquée sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et la poitrine au coucher pendant 4 semaines Probiotique VSL#3 4 gélules par voie orale tous les jours ou 1 sachet par voie orale par jour pendant 5 semaines maximum (en commençant entre le jour moins 7 et le jour moins 4 et en continuant jusqu'au jour 28)

Médicament: Dacomitinib

Dacomitinib 45 mg par jour par voie orale selon un schéma continu jusqu'à progression de la maladie, toxicité, décès ou retrait du consentement

Médicament: Dacomitinib

Dacomitinib 45 mg par voie orale par jour selon un schéma continu pendant les 10 premiers jours du cycle 1, suivis de 4 jours sans traitement, suivis d'une administration quotidienne continue jusqu'à progression de la maladie, toxicité, décès ou retrait du consentement

Médicament: Probiotique

Probiotique VSL#3 4 gélules par jour par voie orale ou 1 sachet par jour par voie orale pendant 5 semaines maximum (en commençant entre le jour moins 7 et le jour moins 4 et jusqu'au jour 28)

Médicament: Crème d'alclométasone

Crème topique de dipropionate d'alclométasone à 0,05 % appliquée sur le visage, les mains, les pieds, le cou, le dos et la poitrine au coucher pendant 4 semaines

EXPÉRIMENTAL: Cohorte III

La cohorte III est un schéma posologique interrompu de dacomitinib au cours du premier cycle uniquement

Médicament: Dacomitinib

Dacomitinib 45 mg par jour par voie orale selon un schéma continu jusqu'à progression de la maladie, toxicité, décès ou retrait du consentement

Médicament: Dacomitinib

Dacomitinib 45 mg par voie orale par jour selon un schéma continu pendant les 10 premiers jours du cycle 1, suivis de 4 jours sans traitement, suivis d'une administration quotidienne continue jusqu'à progression de la maladie, toxicité, décès ou retrait du consentement

Pourcentage de participants avec certains événements indésirables dermatologiques d'intérêt (SDAEI) (toutes causes, tous grades) au cours des 8 premières semaines de traitement par bras de traitement pour la cohorte I

Les SDAEI de toutes causalités et de tous les grades ont été évalués chez les participants de la cohorte I. Ces SDAEI comprenaient la dermatite acnéiforme, la peau sèche, les éruptions cutanées exfoliatives, la décoloration des ongles, les troubles des ongles, la paronychie, le prurit, les éruptions cutanées, l'exfoliation cutanée, les fissures cutanées, les infections cutanées, les lacérations cutanées et les ulcères cutanés.

Intervalle de confiance (IC) à 95 % calculé à l'aide de la méthode exacte basée sur la distribution binomiale.

Après l'amendement 1 au protocole, le bras C a été retiré de la cohorte I et l'inscription au bras C a été interrompue. En conséquence, seuls 7 participants ont été inscrits dans la cohorte I Arm C. Compte tenu de la taille réduite de l'échantillon, l'analyse de la mesure de résultat 1 n'a pas été effectuée dans la cohorte I du bras C.

Pourcentage de participants atteints de SDAEI (toutes causes confondues, grade supérieur ou égal à [≥] 2) au cours des 8 premières semaines de traitement par bras de traitement pour la cohorte I

Les SDAEI de toute causalité et de grade ≥ 2 ont été évalués chez les participants de la cohorte I. Ces SDAEI comprenaient la dermatite acnéiforme, la peau sèche, les éruptions cutanées exfoliatives, la décoloration des ongles, les troubles des ongles, la paronychie, le prurit, les éruptions cutanées, l'exfoliation cutanée, les fissures cutanées, les infections cutanées, les lacérations cutanées et les ulcères cutanés. Les événements indésirables (EI) ont été classés en fonction de leur gravité à l'aide des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE, version 4.0).

IC à 95 % calculé à l'aide de la méthode exacte basée sur la distribution binomiale. Après l'amendement 1 au protocole, le bras C a été retiré de la cohorte I et l'inscription au bras C a été interrompue. En conséquence, seuls 7 participants ont été inscrits dans la cohorte I Arm C. Compte tenu de la taille réduite de l'échantillon, l'analyse de la mesure de résultat 2 n'a pas été effectuée dans la cohorte I du bras C.

Changement moyen par rapport aux scores de base (cycle 1 jour 1) de l'échelle Skindex-16 (score total, score des symptômes, score d'émotion et score de fonctionnement) par groupe de traitement pour la cohorte I

Les résultats rapportés par les patients (PRO) de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) et des symptômes liés à la maladie/au traitement ont été évalués à l'aide d'une enquête dermatologique (Skindex-16) qui évalue la « gêne ». Il comprend 3 échelles multi-items : symptômes, émotions et fonctionnement. Les scores individuels à l'échelle et les scores totaux ont été déterminés. Les questions Skindex ont été transformées en une échelle linéaire de 0 (jamais dérangé) à 100 (toujours dérangé). Les scores des sous-échelles sont une moyenne des questions non manquantes dans une échelle donnée si plus de (>) 75 % du total des questions des sous-échelles ne manquent pas. Le score total est une moyenne de toutes les questions non manquantes dans le Skindex si > 75 % du total des questions ne manquent pas. Un score de changement négatif représente une meilleure qualité de vie. Un score de changement de 10 points est considéré comme cliniquement significatif.

Les critères de complétion du Skindex ont été définis comme la complétion de 3 items sur 4 pour les questions 1 à 4, 6 items sur 7 pour les questions 5 à 11, 4 items sur 5 pour les questions 12 à 16 pour la visite.

Pourcentage de participants ayant des EI de diarrhée (toutes causes, tous grades et grade ≥2) au cours des 8 premières semaines de traitement pour la cohorte II

Les EI de diarrhée de toutes causes, de tous grades et de grade ≥ 2 ont été évalués chez les participants de la cohorte II. Les EI ont été classés en fonction de leur gravité à l'aide du NCI-CTCAE, version 4.0.

IC à 95 % calculé à l'aide de la méthode exacte basée sur la distribution binomiale.

Changement moyen par rapport au départ (cycle 1 jour 1) des scores du questionnaire quotidien modifié sur la mucosite orale (OMDQ) (catégories et échelle des douleurs dans la bouche et la gorge, et catégories et échelle de la diarrhée) pour la cohorte II

La gravité de la diarrhée a été évaluée à l'aide de l'OMDQ modifié. Ce questionnaire est composé de 6 questions au total ; cependant, seuls deux items se rapportent aux symptômes de la diarrhée (item 5 et item 6). Des scores de symptômes ont été développés à la fois pour le questionnaire complet et pour les questions sur la diarrhée uniquement pour chaque enquête complétée. Les questions sur la mucosite ont été transformées en une plage de scores de 0 à 10. L'augmentation des valeurs OMDQ est associée à une plus grande charge de symptômes.

Les critères d'achèvement modifiés de l'OMDQ ont été définis comme l'achèvement des 4 questions (questions 2, 4, 5 et 6).

M/T = bouche et gorge.

Pourcentage de participants atteints de SDAEI (toutes causes, tous grades) au cours des 8 premières semaines de traitement pour la cohorte II

Les SDAEI de toutes causalités et de tous grades ont été évalués chez les participants de la cohorte II. Ces SDAEI comprenaient la dermatite acnéiforme, la peau sèche, les éruptions cutanées exfoliatives, la décoloration des ongles, les troubles des ongles, la paronychie, le prurit, les éruptions cutanées, l'exfoliation cutanée, les fissures cutanées, les infections cutanées, les lacérations cutanées et les ulcères cutanés.

IC à 95 % calculé à l'aide de la méthode exacte basée sur la distribution binomiale.

Pourcentage de participants atteints de SDAEI (toutes causes confondues, grade ≥ 2) au cours des 8 premières semaines de traitement pour la cohorte II

Les SDAEI de toute causalité et de grade ≥ 2 ont été évalués chez les participants de la cohorte II. Ces SDAEI comprenaient la dermatite acnéiforme, la peau sèche, les éruptions cutanées exfoliatives, la décoloration des ongles, les troubles des ongles, la paronychie, le prurit, les éruptions cutanées, l'exfoliation cutanée, les fissures cutanées, les infections cutanées, les lacérations cutanées et les ulcères cutanés. Les EI ont été classés en fonction de leur gravité à l'aide du NCI-CTCAE, version 4.0.

IC à 95 % calculé à l'aide de la méthode exacte basée sur la distribution binomiale.

Changement moyen par rapport aux scores de base (cycle 1 jour 1) de l'échelle Skindex-16 (score total, score des symptômes, score d'émotion et score de fonctionnement) pour la cohorte II

Les PRO de la QVLS et des symptômes liés à la maladie/au traitement ont été évalués à l'aide de l'enquête dermatologique (Skindex-16) qui évalue la « gêne ». Il comprend 3 échelles multi-items : symptômes, émotions et fonctionnement. Les scores individuels à l'échelle et les scores totaux ont été déterminés. Les questions Skindex ont été transformées en une échelle linéaire de 0 (jamais dérangé) à 100 (toujours dérangé). Les scores des sous-échelles sont une moyenne des questions non manquantes dans une échelle donnée si > 75 % du total des questions des sous-échelles ne manquent pas. Le score total est une moyenne de toutes les questions non manquantes dans le Skindex si > 75 % du total des questions ne manquent pas. Un score de changement négatif représente une meilleure qualité de vie. Un score de changement de 10 points est considéré comme cliniquement significatif.

Les critères de complétion du Skindex ont été définis comme la complétion de 3 items sur 4 pour les questions 1 à 4, 6 items sur 7 pour les questions 5 à 11, 4 items sur 5 pour les questions 12 à 16 pour la visite.

Aire moyenne sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps de 0 à 24 heures (AUC0-24) et de 0 à 120 heures (AUC0-120) pour le dacomitinib et son métabolite PF-05199265 aux jours 10 à 15 du cycle 1 pour la cohorte III

L'ASC0-24 est l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) du temps 0 à 24 heures après l'administration de la dose. AUC0-120 est l'ASC du temps 0 à 120 heures après l'administration. L'ASC a été calculée par la méthode trapézoïdale linéaire en utilisant une analyse pharmacocinétique (PK) non compartimentale.

ng*hr/mL = nanogramme heures par millilitre

Concentrations plasmatiques maximales moyennes observées (Cmax) pour le dacomitinib et son métabolite PF-05199265 aux jours 10 à 15 du cycle 1 pour la cohorte III

La Cmax a été obtenue à partir d'une inspection directe des données. ng/mL = nanogrammes par millilitre

Temps médian d'apparition de la Cmax (Tmax) pour le dacomitinib et son métabolite PF-05199265 aux jours 10 à 15 du cycle 1 pour la cohorte III

Tmax a été obtenu à partir d'une inspection directe des données en tant que moment de la première apparition de Cmax.

Pourcentage de participants recevant un traitement médicamenteux ou non médicamenteux concomitant pour le SDAEI, la diarrhée et la mucosite pour la cohorte I par groupe de traitement, la cohorte II et la cohorte III

Les médicaments utilisés en concomitance pour les IDSAE, la diarrhée et la mucosite ont été évalués pour tous les participants ayant reçu du dacomitinib de manière continue avec une prophylaxie préventive (cohortes I et II) ou selon un schéma posologique interrompu (cohorte III).

ASC moyenne de 0 à la fin de l'intervalle posologique (ASC0-tau) pour le dacomitinib et son métabolite PF-05199265 au cycle 2 jour 1 pour la cohorte I

L'ASCtau était l'ASC du temps 0 à la fin de l'intervalle de dosage, où l'intervalle de dosage était de 24 heures. L'ASCtau a été calculée par la méthode linéaire/log trapézoïdale en utilisant une analyse PK non compartimentale.

Cmax moyenne pour le dacomitinib et son métabolite PF-05199265 au cycle 2 jour 1 pour la cohorte I

La Cmax a été obtenue à partir d'une inspection directe des données.

Tmax médian pour Dacomitinib et son métabolite PF-05199265 au cycle 2 jour 1 pour la cohorte I

Tmax a été obtenu à partir d'une inspection directe des données en tant que moment de la première apparition de Cmax.

Clairance apparente moyenne (CL/F) pour le dacomitinib au cycle 2 jour 1 pour la cohorte I

La CL/F a été calculée en tant que dose/ASCtau.

Concentrations plasmatiques minimales moyennes (Ctrough) pour le dacomitinib par visite pour les cohortes I, II et III

Le Cmin était la concentration plasmatique de dacomitinib avant administration à l'état d'équilibre obtenue à partir d'une inspection directe des données.

Le nombre de participants analysés est le nombre total de participants du groupe de traitement dans la population indiquée, n est le nombre de participants contribuant aux statistiques récapitulatives.

Cmin plasmatique moyen pour PF-05199265 par visite pour les cohortes I, II et III

Le Cmin était la concentration plasmatique pré-dose du métabolite du dacomitinib PF-05199265 à l'état d'équilibre obtenue à partir d'une inspection directe des données.

Le nombre de participants analysés est le nombre total de participants du groupe de traitement dans la population indiquée, n est le nombre de participants contribuant aux statistiques récapitulatives.